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半夏白术天麻汤联合西药治疗椎基底动脉供血不足性眩晕meta分析及序贯分析

范文

谢煌烈郑朝阳朱伟

[摘要] 目的系統评价半夏白术天麻汤联合西药对椎基底动脉供血不足性眩晕（VBIV）的疗效。方法检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WangFang数据库自建库至2019年10月发表的关于半夏白术天麻汤联合西药治疗VBIV临床研究，采用Stata 13.0软件对纳入的研究进行meta分析及序贯分析。结果共纳入28项研究，2494例患者。试验组临床综合疗效[RR =1.19，95%CI（1.15，1.23），P < 0.001];左侧椎动脉平均血流速度[WMD = 5.74，95%CI（4.64，6.84），P < 0.001];右侧椎动脉平均血流速度[WMD =5.58，95%CI（4.32，6.84），P < 0.001];基底动脉平均血流速度[WMD = 5.04 ，95%CI（3.91，6.18），P < 0.001];全血黏度（低切）[WMD = -1.30， 95%CI（-2.23，-0.38），P < 0.001];全血黏度（高切）[WMD = -1.22，95%CI（-1.48，-0.96），P < 0.001];血浆黏度[WMD = -0.26，95%CI（-0.33，-0.18），P < 0.001];纤维蛋白原[WMD = -0.77，95%CI（-0.99，-0.55），P < 0.001]指标均优于对照组。试验序贯分析进一步说明半夏白术天麻汤联合西药治疗VBIV临床效果确切。结论半夏白术天麻汤联合西药能够提高VBIV的临床疗效。该结论有待进一步的高质量、大样本随机对照试验进行验证。

[关键词] 半夏白术天麻汤;椎基底动脉供血不足性眩晕;meta分析;试验序贯分析

[中图分类号] R255.3 ? ? ? ? ?[文献标识码] A ? ? ? ? ?[文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0061-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with Western medicine on vertebrobasilar ischemic vertigo （VBIV）. Methods PubMed database， Cochrane Library database， EMbase database， CBM database， CNKI database， VIP database， and WangFang database were searched to screen clinical study about Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with traditional Western medicine in the treatment of VBIV， and the search time was from the establishment to October， 2019. Meta analysis and trial sequential analysis of included studies were carried out using Stata 13.0 software. Results A total of 28 studies involving 2494 patients were included. The comprehensive clinical efficacy of the combination of Banxia Baizhu Tianma Decoction and traditional western medicine （RR = 1.19， 95%CI[1.15，1.23]， P < 0.001）， left vertebral artery average blood flow velocity （WMD = 5.74，95%CI[4.64， 6.84]， P < 0.001）， right vertebral artery average blood flow velocity （WMD = 5.58， 95%CI[4.32， 6.84]， P < 0.001）， mean flow velocity of basilar artery （WMD = 5.04， 95%CI[3.91， 6.18]， P < 0.001）， whole blood viscosity （low cut）（WMD = -1.30， 95%CI[-2.23， -0.38]， P < 0.001）， whole blood viscosity （high cut）（WMD = -1.22， 95%CI[-1.48，-0.96]， P < 0.001）， plasma-viscosity （WMD = -0.26，95%CI[-0.33，-0.18]， P < 0.001）， fibrinogen（WMD = -0.7，95%CI[-0.99， -0.55]， P < 0.001） were better than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Trial sequential analysis further indicated that Banxia Baizhu Tianma Decoction combined with Western medicine had a definite clinical effects in the treatment of VBIV. Conclusion Combining with Banxia Baizhu Tianma Decoction has better comprehensive effect for VBIV. This conclusions still need to be verified by high quality and large sample randomized controlled trials.

[Key words] Banxia Baizhu Tianma Decoction; Vertebrobasilar ischemic vertigo; Meta analysis; Trial sequential analysis

椎基底动脉供血不足性眩晕（VBIV）是由动脉粥样硬化等病因引起椎基底动脉管腔狭窄，阻碍血流，引起其供血区如脑干或小脑功能障碍所致眩晕。椎基底动脉系统缺血可引起急性脑血管病如缺血性卒中，约占缺血性卒中的20%左右[1]。随着社会环境的改变，VBIV病程长、症状反复等特点愈发突出，并带来抑郁等身心问题[2]。西医主要以抗血小板等对症治疗，但疗效局限[3]。半夏白术天麻汤联合西药对VBIV症状及血液流变学指标具有明显改善作用，但单研究存在样本量不足、评价指标不全等问题，故本研究通过meta分析方法，系统评价半夏白术天麻汤治疗VBIV的效果，为临床提供实践依据。

1 資料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Wanfang、CNKI、CBM、VIP数据库。检索词包括“Banxia baizhu tianma decoction，Vertebrobasilar insufficiency，Vertigo”“半夏白术天麻汤，椎基底动脉供血不足，眩晕”。检索时限均为自建库至2019年10月。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①临床随机对照试验（RCTs）;②符合《临床神经病学》[4]、《实用神经病学》[5]、《神经病学》[6]关于VBIV的诊断，并通过经颅多普勒（TCD）检查证实;③干预措施：试验组在西药常规治疗加上半夏白术天麻汤，对照组为常规西药;④结局指标为临床综合疗效、椎基底动脉平均血流速度、全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原。排除标准：①研究对象诊断不明确;②试验组以其他方剂汤药为主方;③无法提取完整数据的文献。

1.3 资料提取

由两位研究者独立阅读文题、摘要，并按照纳入及排除标准进行文献筛选，如遇分歧，由第三位研究者协助解决。提取内容包括：年龄、第一作者及发表时间等;质量评价的关键要素;结局指标。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统推荐的偏倚风险评估方法对纳入的文献进行质量评价，内容包括：随机序列、分配隐藏、对研究者或受试者施盲等共7项，每一项评价结果分为低风险、不清楚及高风险。

1.5 统计学方法

采用Stata 13.0软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示;计量资料采用加权均数差（WMD）表示，两者均采用95%置信区间（CI）分析。采用χ2检验探讨异质性，当P≥0.1，I2≤50%时，按固定效应模型进行meta分析;当P < 0.10，I2>50%，按随机效应模型进行meta分析。异质性明显则采用敏感性分析或亚组分析。采用倒漏斗图或Egger检验发表偏倚。对临床综合疗效进行试验序贯分析（TSA）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出文献347篇，经层层筛选，最终纳入符合要求文献28篇[7-34]。见图1。风险评估结果。见图2。

2.2 纳入研究的基本情况

纳入28项研究，共计2494例患者。其中28篇[7-34]报道了临床综合疗效，10篇[8-10，13，15，17-18，22，27，34]报道左侧椎动脉平均血流速度，10篇[8-10，13，15，17-18，22，27，34]报道右侧椎动脉平均血流速度，13篇[8-13，15，17-18，22，27，32，34]报道基底动脉平均血流速度，6篇[10-11，20，24-25，34]报道全血黏度（低切），4篇[10-11，20，34]报道全血黏度（高切），8篇[10-11，20，22-25，34]报道血浆黏度，5篇[10-11，22-23，34]报道纤维蛋白原。见表1。

2.3 疗效评价

2.3.1 临床综合疗效 ?纳入28项临床研究[7-34]，合计2494例患者。各研究间无显著异质性（P = 0.95，I2 =0%），采用固定效应模型分析。倒漏斗图显示两边不对称，可能存在发表偏倚，见图3。进一步采用Egger进行定量检测，结果显示：t = 4.94，P < 0.01，95%CI（0.90，2.18），不包括0在内，也提示存在一定发表偏倚，见图4。运用剪补法后[RR = 1.14，95%CI（1.12， 1.18）]，结果未发生逆转，提示结论的稳定性较好。试验组临床综合疗效大于对照组，差异有统计学意义[RR = 1.19，95%CI（1.15，1.23），P < 0.01]。见图5。

2.3.2 左侧椎动脉平均血流速度 ?纳入10项临床研究[8-10，13，15，17-18，22，27，34]，合计976例患者。各研究存在异质性（P < 0.0001，I2 = 75%），采用随机效应模型分析。敏感性分析结果未发生逆转，当剔除王宇等[18][MD = 6.06，95%CI（5.03，7.09），P < 0.0001]研究时，前后合并效应量变化较大，可能存在发表偏倚。采用Egger进一步检验，差异无统计学意义（P = 0.213）。试验组左侧椎基底动脉平均血流速度高于对照组，差异有统计学意义[WMD = 5.74，95%CI（4.64，6.84），P < 0.001]。见图6。

2.3.3 右侧椎动脉平均血流速度 ?纳入10项临床研究[8-10，13，15，17-18，22，27，34]，合计976例患者。各研究间存在异质性（P < 0.0001，I2 = 82%），采用随机效应模型分析。敏感性分析结果未发生逆转，当剔除宋莉娟[9][MD = 5.26，95%CI（4.08，6.45），P < 0.0001]研究时，前后异质性变化大，考虑与样本量相关。采用Egger检验发表偏倚，差异无统计学意义（P = 0.076）。试验组右侧基底动脉平均血流速度高于对照组，差异有统计学意义[WMD = 5.58，95%CI（4.32，6.84），P < 0.001]。

2.3.4 基底动脉平均血流速度 ?纳入13项临床研究[8-13，15，17-18，22，27，32，34]，合计1226例患者。各研究间存在异质性（P < 0.0001，I2 = 85%），采用随机效应模型分析。敏感性分析结果未发生逆转，当剔除宋莉娟[9][MD = 4.58，95%CI（3.82，5.35），P < 0.0001]时，前后异质性变化较大，考虑与样本量较大相关。采用Egger检验发表偏倚，差异无统计学意义（P = 0.476）。试验组基底动脉平均血流速度高于对照组，差异有统计学意义[WMD = 5.04，95%CI（3.91，6.18），P < 0.001]。

2.3.5 全血黏度（低切） ?纳入6项临床研究[10-11，20，24-25，34]，合计539例患者。各研究间存在异质性（P < 0.0001，I2 = 97%），采用随机效应模型分析。敏感性分析结果未发生逆转，当剔除董新苗[24][MD = -0.39，95%CI（-0.59，-0.18），P < 0.001]时，前后合并的效应量变化较大，可能存在发表偏倚。采用Egger检验发表偏倚，差异无统计学意义（P = 0.959）。试验组全血黏度（低切）低于对照组，差异有统计学意义[WMD = -1.30， 95%CI（-2.23，-0.38），P < 0.001]。

2.3.6 全血黏度（高切） ?纳入4项相关临床研究[10-11，20，34]，合计356例患者。各研究间无异质性（P = 0.17，I2 = 40%），采用固定效应模型分析。试验组全血黏度（高切）低于对照组，差异有统计学意义[WMD = -1.22， 95%CI（-1.48，-0.96），P < 0.001]。

2.3.7 血浆黏度 ?纳入8项临床研究[10-11，20，22-25，34]，合计693例患者。各研究间存在异质性（P = 0.0003，I2 = 74%），采用随机效应模型分析。敏感性分析结果未发生逆转，当剔除田方等[25][MD = -0.23，95%CI（-0.27， -0.19），P < 0.0001]时，前后异质性变化较大，可能由发表偏倚导致;采用Egger检验发表偏倚，差异无统计学意义（P = 0.655）。试验组血浆黏度低于对照组，差异有统计学意义[WMD = -0.26，95%CI（-0.33，-0.18），P < 0.001]。

2.3.8 纤维蛋白原 ?共纳入5项临床研究[10-11，22-23，34]，合计397例患者。各研究间无异质性（P = 0.19，I2 = 35%），采用固定效应模型分析。试验组在纤维蛋白原低于对照组，差异有统计学意义[WMD = -0.77，95%CI（-0.99，-0.55），P < 0.001]。

2.4 TSA

设定Ⅰ类错误概率为α = 0.05，Ⅱ类错误概率为β = 0.2，以样本量为期望信息值（RIS），根据meta分析的结果设置RR减少率和对照组事件发生率，对纳入的28项研究进行TSA。累积Z值在纳入第一个研究芦凤琴[29]后，跨过传统界值;在纳入第三个研究陈同盛等[28]后，穿过了TSA界值，尚未达到RIS（272），但不需要更多的试验证明，已提前得到肯定的结论。此后的研究均跨过传统界值和TSA界值，而且达到RIS（272），进一步说明半夏白术天麻汤联合常规西药治疗VBIV效果优于单纯西藥。见图7。

3 讨论

半夏白术天麻汤联合西药治疗能够提高临床综合疗效、改善椎基底动脉血流、降低全血黏度、减少血浆黏度、抑制纤维蛋白原产生。敏感性分析、Egger检验，结果未发生逆转，TSA进一步证实该结论的可靠性。本研究也存在一定局限性：多数研究未报道具体随机方法，且未采用盲法;纳入文献均为中文文献，存在一定的发表偏倚;多数研究未报道不良反应等指标，难以客观评估其安全性;随访时间较短，无法客观评价远期疗效。上述原因在不同程度上降低了该meta分析的准确性及可靠性。基于此，该结论仍需多中心、大样本、长时间随访的RCTs进一步验证。

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