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小儿HbH病血清中sTfR水平变化及临床意义

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赖梅梅于霞廖志勇

[摘要] 目的研究可溶性轉铁蛋白受体（sTfR）在血红蛋白H（HbH）病患儿血清中的表达及其临床意义。方法选取2017年1月—2018年9月电子科技大学医学院附属妇女儿童医院（以下简称“我院”）诊治的79例HbH病患儿为病例组，根据基因型检测结果将其分为非缺失型组26例，缺失型组53例，选取同期于我院健康体检的儿童40名作为对照组。比较三组血清sTfR、血红蛋白（Hb）、平均血红蛋白含量（MCH）、红细胞数目（RBC）、平均红细胞体积（MCV）和血清铁蛋白（SF）水平;分析HbH病患儿血清sTfR水平与血液学指标之间的相关性。结果病例组缺失型（-α3.7/--SEA、-α4.2/--SEA）占67.1%，非缺失型（αCSα/--SEA、αQSα/--SEA、αΔ30α/--SEA）占32.9%。缺失型组和非缺失型组血清sTfR、SF水平高于对照组，而Hb、RBC、MCH、MCV水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。非缺失型组血清sTfR、MCH、MCV、SF水平高于缺失型组，而Hb、RBC水平低于缺失型组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。病例组患儿血清sTfR水平与血清MCH、MCV、SF呈显著正相关（r = 0.621、0.734、0.521，P < 0.05），而与RBC、Hb呈显著负相关（r = -0.721、-0.675，P < 0.05）。结论血清sTfR水平与HbH病患儿贫血严重程度、铁代谢情况有关，有可能成为反映患儿病情的血清学指标。

[关键词] 小儿;血红蛋白H病;可溶性转铁蛋白受体;临床意义

[中图分类号] R556 ? ? ? ? ?[文献标识码] A ? ? ? ? ?[文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0117-04

[Abstract] Objective To study the expression of soluble transferrin receptor （sTfR） in the serum of children with hemoglobin H （HbH） disease and its clinical significance. Methods From January 2017 to September 2018， 79 patients with HbH disease who diagnosed and treated in Women and Children′s Hospital Affiliated to Medical College of Electronic Science and Technology University （“our hospital” for short） were selected as case group， and they were divided into non-deletion group （26 cases） and deletion group （53 cases） according to the genotype test results. A total of 40 healthy children in our hospital during the same period were selected as control group. The sTfR， hemoglobin （Hb）， mean corpuscular hemoglobin （MCH）， red blood cell （RBC）， mean corpuscular volume （MCV） and serum ferritin level berween three groups were statistically analyzed and the correlation between serum sTfR level and hematological indexes in children with HbH disease were analyzed. Results In case group， deletion type （-α3.7/--SEA， -α4.2/--SEA） accounted for 67.1%， non-deletion type （αCSα/--SEA， αQSα/--SEA， αΔ30α/--SEA） accounted for 32.9%. The serum levels of sTfR and SF in deletion group and non-deletion group were higher than those in control group， while the levels of Hb， RBC， MCH and MCV were lower than those in control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. The serum levels of sTfR， MCH， MCV and SF in non-deletion group were higher than those in deletion group， while the levels of Hb and RBC were lower than those in deletion group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. In case group， the serum sTfR level was significantly positively correlated with serum MCH， MCV and SF （r = 0.621， 0.734， 0.521， P < 0.05）， but negatively correlated with RBC and Hb （r = -0.721， -0.675， P < 0.05）. Conclusion Serum level of sTfR is related to the severity of anemia and iron metabolism in children with HbH disease， which may be a serological indicator of the disease.

[Key words] Children; Hemoglobin H disease; Soluble transferrin receptor; Clinical significance

血红蛋白H（HbH）病又称中间型α-地中海贫血，是常见的人类单基因疾病之一，其特征是血红蛋白链（α-珠蛋白）的产生减少或缺失[1]。全世界约有5%的人口携带α-地中海贫血突变体，特别在热带地区发生频率较高[2]。HbH病异常基因型的类型多样，导致患者临床表现差异较大。由于持续溶血，导致患者轻度到中度贫血，必要时需要输血治疗[3]。反复的铁丢失和过量的补充易导致HbH病患儿出现铁代谢紊乱，使患儿免疫系统、神经系统及运动系统功能受到损害[4]。因此，寻找血清学指标评估HbH病患儿贫血及铁代谢状况具有重要的临床意义。可溶性转铁蛋白受体（sTfR）是近年来发现的评估机体铁代谢及机体红细胞生成能力的指标，是不含跨膜片段和胞浆区片段的转铁蛋白受体（TfR），长度为671个氨基酸，能够结合转铁蛋白形成复合物，血清中sTfR水平与总TfR成正比，可以反映机体铁代谢情况，且不易受感染、炎症等慢性疾病的影响[5-6]。本研究通过检测HbH病患儿血清sTfR的表达，初步探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2018年9月电子科技大学医学院附属妇女儿童医院（以下简称“我院”）诊治的79例HbH病的患儿为病例组，其中男43例，女36例;年龄4个月～13岁，平均（4.2±1.3）岁;根据基因型检测结果将其分为非缺失型组26例，缺失型组53例。纳入标准：①HbH病诊断标准参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[7];②临床资料完整。排除标准：①因葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、感染、自身免疫性疾病及药物因素导致的溶血性贫血者;②β-地中海贫血等其他血液系统疾病者;③患儿既往有输血或铁剂等治疗病史;④监护人或患儿家属拒绝此研究者。选取同期于我院健康体检的儿童40名作为对照组，其中男24例，女16例;年龄6个月～14岁，平均（4.5±1.5）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法及观察指标

采用酶联免疫吸附试验（ELISA）双抗体夹心法检测血清sTfR水平。采取受试者清晨空腹静脉血约3 mL，枸橼酸钠抗凝，4℃条件下3000 r/min离心10 min，离心半径为10 cm，取上清液，-80℃冰箱保存。实验步骤严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司（生产批号：20161207）。

以标准品的浓度梯度值为横坐标，以酶标仪（Bio-Rad iMark，美国伯乐）测定的吸光度（OD）值为纵坐标，绘制标准曲线。应用样品稀释液将样本以1∶20 000稀释，根据血清样品的OD值，计算相应的样品浓度。

全自动五分类血球计数仪（XT-2000i，日本希森美康株式会社）检测外周血的血红蛋白（Hb）、平均血红蛋白含量（MCH）、红细胞数目（RBC）、平均红细胞体积（MCV）。应用ELISA双抗体夹心法检测血清铁蛋白（SF）浓度，试剂盒购自上海仁捷生物公司（生产批号：20170102）。

采用α-地中海贫血基因检测试剂盒（多重Gap-PCR法）检测病例组患儿三种缺失型基因型（-α/--SEA），包括--SEA，-α3.7，-α4.2，试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司（生产批号：20161124）。采用非缺失型α-地中海贫血基因检测试剂盒（PCR探针法）检测4种非缺失型，包括αCSα/--SEA、αQSα/--SEA、αΔ30α/--SEA、αCD59α/--SEA，试剂盒购自深圳益生堂生物有限公司（生产批号：20161203）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验;Pearson线性相关分析血清sTfR水平与血液学指标的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组患儿基因型结果

鉴定出--SEA、-α3.7、-α4.2、HbCS、HbQS、αΔ30共6种基因突变。其中缺失型组占67.1%（53/79），-α3.7/--SEA、-α4.2/--SEA分别占48.1%（38/79）、19.0%（15/79）;非缺失型组占32.9%（26/79），非缺失型组中αCSα/--SEA、αQSα/--SEA、αΔ30α/--SEA分别占21.5%（17/79）、7.6%（6/79）、3.8%（3/79）。

2.2 三组血清sTfR及血液学指标比较

三组血清sTfR、Hb、RBC、MCH、MCV、SF水平比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。缺失型组和非缺失型组血清sTfR、SF水平高于对照组，而Hb、RBC、MCH、MCV水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。非缺失型组血清sTfR、MCH、MCV、SF水平高于缺失型组，而Hb、RBC水平低于缺失型组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.3 病例组患儿血清sTfR水平与血液学指标的相关性

病例组患儿血清sTfR水平与血清MCH、MCV、SF呈显著正相关（r = 0.621、0.734、0.521，P < 0.05），而与RBC、Hb呈显著负相关（r = -0.721、-0.675，P < 0.05）。见图1。

3 讨论

α-地中海贫血是α-珠蛋白基因异常导致，临床表现多种多样，其中HbH病是较为严重的一种，特点是α-珠蛋白链和β-珠蛋白链比例失衡，β-珠蛋白形成四聚体的HbH，进一步损伤红细胞膜，出现慢性溶血性贫血的临床表现[8]。HbH病又可分为缺失型和非缺失型，缺失型是由α-珠蛋白基因缺失所致，非缺失型是基因的功能性点突变导致。我国HbH病以缺失型最为常见。本研究纳入的79例患儿中，缺失型占67.1%，非缺失型占32.9%，缺失型中-α3.7/--SEA、-α4.2/--SEA分别占48.1%、19.0%，与以往研究报道一致[9]。研究显示[3，10-13]，HbH病基因型具有显著的地域性和異质性，不同地区、民族HbH病基因型各不相同。我国南方包括广东、深圳、香港及台湾地区HbH病基因型以缺失型为主，而广西地区则以非缺失型为主。

sTfR蛋白是分子量为85 kDa单多肽链，能够在血清中检测出。细胞表面的TfR胞外段在基质金属蛋白酶解作用下，使第100位精氨酸和第101位亮氨酸之间酶解，参与铁转运的生理过程。血清中sTfR不仅能反映机体总TfR水平，还能反映机体铁代谢情况和红细胞生成能力[14]。

本研究结果显示，缺失型组和非缺失型组血清sTfR水平高于对照组（均P < 0.05），分析原因可能与HbH病患儿长期慢性贫血有关，导致铁反应元件结合蛋白特异性结合到TfR信使RNA的铁反应元件区域的能力增加，使TfR信使RNA增加，促进TfR的表达，血清sTfR水平也明显升高[15]。本研究结果显示，非缺失型组血清sTfR高于缺失型组（P < 0.05）。目前其原因尚不清楚，可能是非缺失型组HbH患儿临床贫血症状更严重，部分患儿可能需要长期输血治疗，长期的溶血及贫血刺激骨髓无效性造血活跃，红细胞生成显著增加，导致血清sTfR明显升高[16]。此外，由于非缺失型HbH患儿输血次数较多，其更易发生铁超负荷[17]。

本研究结果显示，血清sTfR水平与血清SF呈正相关（P < 0.05）。其原因一方面是血清sTfR水平升高促进肠道铁吸收增加;另一方面，部分贫血严重的患者需要间断输血治疗，导致大量铁进入机体，而机体尚无有效的排铁机制，致使部分HbH患者发生铁超载的现象[18-20]。此外，sTfR水平与血清MCH、MCV呈显著正相关，而与RBC、Hb呈显著负相关（均P < 0.05）。提示sTfR水平越高，患儿贫血情况越严重，与Huang等[15]研究结果一致。因此，临床上检测HbH病患儿血清sTfR水平，有助于判断患儿贫血严重程度，如联合检测SF等指标，可能有助于判断患儿铁代谢情况，指导临床合理用药，避免补铁过量引起的各种并发症。

综上所述，血清sTfR水平与HbH病患儿贫血严重程度、铁代谢情况有关，有可能成为反映患儿病情的血清学指标。

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（收稿日期：2019-12-17）

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