| 标题 | 姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 |
| 范文 | 柯志东 【摘要】恶性肿瘤患者在治疗过程中容易因多药耐药造成治疗失败，传统的逆转剂药物因化疗出现的不良反应在使用上受到一定限制。中药在抗肿瘤的治疗中凸显出了其独特的优势，其中姜黄素不仅具有抗肿瘤效果，同时能清除体内的自由基、抗氧化，逆转多药耐药机制，本文对近年来的姜黄素研究进行了总结分析，发现其毒副作用小、易获得且疗效佳。现对姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制作如下论述。 【关键词】姜黄素;逆转;肿瘤;多药耐药;耐药机制 化疗是治疗恶性肿瘤不可或缺的一种方式，但治疗过程中难免出现肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR），而MDR正是导致恶性肿瘤化疗失败的重要因素[1]。现阶段对MDR的研究机制较多，研究人员也根据相应的机制发现了部分逆转剂，包括利血平、环孢素和维拉帕米等，但因患者存在严重的不良反应导致了上述药物的应用受到了限制[2]。中药因其作用广泛、不良反应少等优势，逐渐受到了临床的关注，姜黄素（curcumin，Cur）是一种从药姜黄地下根茎中分离出的活性物质，具有抗氧化、抗感染、抗肿瘤的特性。在最近的研究中发现，姜黄素能有效逆转MDR，且效果更安全，在药典规定的每日10g剂量使用下并未出现不良反应[3]。姜黄素在肿瘤的化学治疗中引起广阔的前景受到人们的关注，现将其逆转MDR的机制作如下综述。 1.由转运蛋白介导的MDR机制 1.1P糖蛋白介导的MDR机制 P糖蛋白属于“药物泵”蛋白，能将药物泵出细胞膜外，由此减轻细胞内的药物毒性，防止化疗药物对患者造成的不良反应与MDR。有研究指出[4]，将Cur用于紫杉醇化疗的食管癌患者的Eca-109细胞中，使用20μmol/L Cur，24h后患者的体内的P糖蛋白明显降低，其中Rho123作为P糖蛋白的作用底物，主要用于评估P糖蛋白的药物泵出能力，结果提示随着体内Rho123浓度的上升，肿瘤细胞内的P糖蛋白表达下降，由此可见Cur能抑制耐药细胞膜上的P糖蛋白表达，削弱糖蛋白泵出紫杉醇的能力，由此强化了耐药细胞对紫杉醇的吸收，提高了化疗药物的杀伤力。 1.2肺耐药蛋白介导的MDR机制 肺耐药蛋白能与进入细胞质中的药物结合，让药物无法与细胞核上的靶点準确结合，随后利用胞吐作用将药物排出胞外，肺耐药蛋白高表达会造成卵巢癌癌细胞产生MDR。有研究指出[5]，相比原发性食管癌，已经转移的食管癌的肺耐药蛋白表达更显著，由此可见肺耐药蛋白的高表达介导了食管癌的MDR，故而抑制肺耐药蛋白的表达就能逆转MDR。 1.3多药耐药相关蛋白介导的MDR机制 多药耐药相关蛋白（MRP）能将负电荷药物排出细胞外，该作用于P糖蛋白类似，都能降低细胞内药物的含量，MRP的过度表达就会形成MDR。在对移植胰腺癌的BXPC-3细胞小鼠的治疗中，使用Cur和吉西他滨联合用药，结果发现其肿瘤肿瘤显著低于吉西他滨药物，这可能与Cur下调了小鼠的MRP1、MRP5与mRNA 的表达，强化了吉西他滨杀肿瘤细胞的作用[6]。可见Cur能抑制MRP基因外排药物的作用，逆转MDR。 2.凋亡基因介导的MDR机制 2.1 Survivin介导的MDR机制 Survivin是现阶段发现的最强的凋亡抑制基因，在大部分的恶性肿瘤中都有特异性的表达，也是因其凋亡抑制能力和MDR密切联系，所以是目前医学研究的热点。Cur能抑制Survivin的表达，由此逆转MDR。 2.2 P53介导的MDR机制 P53是人体中一类抑癌基因，在整个细胞的增殖、修复和凋亡中都有所参与，若P53发生突变，细胞的凋亡调控能力就会发生紊乱，甚至癌变。P21则是P53的下游，和P53具有相同的作用，可修复受损的基因，以此降低已经受损DNA的复制率，避免癌变的发生。Cur能通过促进P21与P53的表达，降低 Bcl-2/Bax值，从而提升肺癌细胞对化疗的敏感性。 2.3 Bcl-2介导的MDR机制 Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一种凋亡调控因子，正常细胞中的Bcl-2表达程度低，但在肿瘤细胞中的表达则很高，所以通过调节Bcl-2能影响肿瘤细胞的增殖与凋亡，甚至对肿瘤的MDR也具有相应的影响。Cur能逆转肝癌细胞对化疗药物的MDR，该机制主要是以抑制Bcl-2的表达和抑制其他基因的产物。Cur还能通过下调Bcl-2及Cyclin D1来增强白血病干细胞对柔红霉素的敏感程度[7]。 2.4 NF-κB介导的MDR机制 NF-κB是一种转录因子，能调控细胞内多种基因的表达，若丧失调控能力，就会造成机体因受到致癌因素的影响丧失细胞增殖的控制能力，最终癌变，同时影响肿瘤细胞对化疗药物的吸收，所以NF-κB的活性会对肿瘤的发展以及化疗药物的MDR造成影响。而Cur能提高乳腺细胞对5-FU的敏感性，降低药物的毒性与耐药性，分析可能是由于对NF-κB的活化进行调节后，抑制了上游的胸苷酸合成酶导致[8]。 3.酶系统介导的MDR机制 3.1半胱天冬酶介导的MDR机制 半胱天冬酶（Caspase-3）是细胞凋亡分子中的一种，常规情况下不具备活性，但将Caspase-3活化后则会造成细胞凋亡，Caspase-3酶活性还可能改变肿瘤细胞的MDR。将Cur用于结肠癌的耐药细胞中，结果发现单独使用Cur相比单独使用5-FU组的Caspase-3酶活性更高，而联合使用的患者体内的Caspase-3酶活性则更高于单用药物组之和更高，由此可见5-FU组可能会抑制Caspase-3的酶活性，而Cur则可能促进Caspase-3的酶活性释放，造成更多的肠癌耐药细胞凋亡[9]。 3.2环氧合酶2的介导机制 环氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）难以在正常人体内表达，只有在某些炎性疾病中才会出现COX-2表达增高，而在多种肿瘤疾病中也有COX-2的表达。例如：COX-2在食管癌患者中的含量明显高于其他正常组织，同时COX-2的代谢产物也明显高于食管癌患者早期的组织中，这说明COX-2的表达会导致肿瘤的恶化，还有可能参与MDR的发生。张峰、陈敬清、岑娟等[10]等采用Cy3荧光染色法发现了在使用Cur治疗胶质瘤细胞中的COX-2出现下调，由此降低了肿瘤细胞的增殖与恶化。 4.结语 随着近年来环境污染的严重，社会压力的增大，都会导致癌症的高发，对于惡性肿瘤患者的治疗而言，化疗在整个抗肿瘤过程中极为重要。大部分化疗药物都具有不同程度的神经毒性，容易导致胃肠道损伤和肝肾损伤。姜黄素在和以往的逆转药物中比较，不仅具有效果好、毒副作用小的优势，同时容易获得，在逆转肿瘤MDR过程中具有显著的抑制肿瘤细胞转移与增殖，甚至让其凋亡。所以，临床对于恶性肿瘤患者的治疗，可以将姜黄素作为联合化疗中的使用药物，不仅能改善化疗药物的MDR，同时在未来长时间内的临床治疗中必定会获得更好的效果。 参考文献 [1]李雷，陈军，李贺， 等.姜黄素干预的人结肠癌耐药细胞蛋白质组学分析[J].山东医药，2018，58（26）：18-22. [2]苏鹏飞，陈小伍，朱达坚， 等.姜黄素对结肠癌细胞耐药性的影响及机制[J].中华实验外科杂志，2018，35（3）：450-452. [3]魏蔚，刘玉华.姜黄素通过活化PI3K/Akt信号通路逆转肝癌耐药细胞株Bel7402/ADR的耐药性[J].中国老年学杂志，2018，38（12）：3015-3019. [4]徐绍辉，张志鹏，黄胜堂， 等.键合紫杉醇和姜黄素的金纳米棒的制备及体外抗肿瘤多药耐药研究[J].中国药房，2018，29（15）：2031-2036. [5]张卫平，王珏，冉冉.姜黄素逆转非小细胞肺癌TKI靶向药物耐药机制的研究[J].中国现代医生，2017，55（25）：37-41，封3. [6]刘兰，张志敏，彭文苗， 等.姜黄素逆转P-糖蛋白介导的多药耐药机制[J].国际肿瘤学杂志，2017，44（10）：758-761. [7]马德宾，贾辉，朱天怡， 等.姜黄素（Curcumin）能够升高肺癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性[J].科学技术与工程，2015，（24）：23-28. [8]于梦迪，王明霞，王海东.姜黄素逆转非小细胞肺癌分子靶向药物耐药的研究进展[J].中国药理学通报，2017，33（12）：1633-1637. [9]王磊，柯红，王一羽， 等.姜黄素逆转P糖蛋白介导的膀胱肿瘤多药耐药的实验研究[J].时珍国医国药，2009，20（3）：707-708. [10]张峰，陈敬清，岑娟， 等.具有高水解稳定性的姜黄素类似物的抗多药耐药肿瘤作用研究[J].中草药，2014，45（12）：1736-1742. |
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