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标题

肝炎后肝硬化胃肠激素水平及与幽门螺杆菌感染相关性分析

范文

黄妙灵刘序友

【摘要】目的探討肝炎后肝硬化患者血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃动素、胃泌素-17特点及与幽门螺杆菌（Hp）感染相关性。方法选择确诊的肝炎后肝硬化患者156例（乙型肝炎137例，丙型肝炎19例）为研究对象，详细记录纳入病例病因、相关临床生化资料，并进行Child-Pugh分级及MELD评分，14C-尿素呼气试验（14C-UBT）确定Hp感染，ELISA法检测血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素和胃泌素-17含量。结果纳入病例Child-Pugh不同分级患者血清AST、总胆红素、白蛋白、肌酐、凝血酶原时间、国际标准化比值、MELD评分差异均有统计学意义（P均< 0.05）;Child-Pugh C级患者血清PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均高于Child-Pugh A级、B级2组（P均< 0.05）;门脉主干内径> 13 mm者，PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均高于≤13 mm者;纳入病例Hp阳性率为58.33%（91/156）;Hp阳性组与Hp阴性组相比，年龄、性别及Child-Pugh不同分级情况差异均无统计学意义（P均> 0.05）;与Hp阴性组相比， Hp阳性组并发门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张及消化性溃疡的比例升高，差异均有统计学意义（P均< 0.05）;肝硬化Hp阳性组血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平较肝硬化Hp阴性组高（P均< 0.05）。结论肝炎后肝硬化患者外周血PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17含量升高，Hp感染可能是其升高的机制之一。

【关键词】胃肠激素;幽门螺杆菌;肝炎后肝硬化

【Abstract】Objective To investigate the characteristics of serum levels of pepsinogenⅠ （PGⅠ）， PGⅡ， Motilin （MOT）， gastric secrete element-17 （G-17） and analyze the correlation with Helicobacter pylori （Hp） infection in patients with posthepatitic cirrhosis. ?Methods A total of 156 patients diagnosed with posthepatitic cirrhosis （137 cases of HBV， 19 cases of HCV） were recruited in this clinical trial. The etiology， relevant clinical biochemical data were recorded in details. Child-Pugh grading and MELD score were performed. 14C-UBT was performed to determine Hp infection. Serum levels of PG I， PGⅡ， MOT and G-17 were detected by ELISA. ?Results The serum levels of AST， TBIL， ALB， Cr， PT， INR and MELD scores significantly differed among patients with different Child-Pugh grades （all P < 0.05）. Patients with Child-Pugh grade C had significantly higher levels of PG Ⅱ， MOT and G-17 than those with grade A and B （all P < 0.05）. The serum levels of PGⅠ， PGⅡ， MOT and G-17 in patients whose portal vein diameter was > 13 mm were significantly higher than those in patients with portal vein diameter of ≤13 mm （all P < 0.05）. The infection rate of Hp was 58.33% （91/156）. Age， gender and Child-Pugh grade did not significantly differ between patients with and without Hp infection （all P > 0.05）. Compared with patients without Hp infection， the percentage of portal hypertensive gastropathy， esophagogastric varices and peptic ulcer was significantly higher in those with Hp infection （all P < 0.05）.The serum levels of PGⅠ， PGⅡ， MOT and G-17 were significantly up-regulated in cirrhosis patients complicated with Hp infection （all P < 0.05）. Conclusion The serum levels of PGⅠ， PGⅡ， MOT and G-17 are up-regulated in patients with posthepatitic cirrhosis. Hp infection may be one of the underlying mechanisms.

【Key words】Gut hormone;Helicobacter pylori;Posthepatitic cirrhosis

肝炎后肝硬化常继发胃黏膜损伤的非炎症性病变，造成胃黏膜糜烂、溃疡、出血，且幽门螺杆菌（Hp）感染率较正常人高[1-2]。不同严重程度的肝炎后肝硬化患者，其反映胃黏膜状态的指标如胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃动素、胃泌素-17水平亦随肝硬化的不同严重程度发生相应变化，但目前关于不同严重程度的肝炎后肝硬化患者胃黏膜分泌功能与Hp感染的关系研究较少[3]。本研究纳入肝炎后肝硬化患者156例，通过检测Hp感染情况及血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平，探讨不同严重程度的肝炎后肝硬化患者Hp感染与相关胃肠激素的关系，以评估肝炎后肝硬化患者胃黏膜的分泌功能，从而指导临床诊治。

对象与方法

一、研究对象

选取2015年12月至2018年12月在我院消化内科及肝病科住院的肝炎后肝硬化患者156例，纳入病例均符合国际肝病协会制定的慢性乙型病毒性肝炎/丙型病毒性肝炎防治指南中肝炎肝硬化的诊断标准[4]。回顾性分析纳入病例的病因、既往史、相关临床常规及生化检验资料，所有患者均进行过常规胃镜检查及门静脉增强CT或门静脉血管造影，并进行Child-Pugh分级及MELD评分。

二、研究方法

1.标本采集及检测方法

采集空腹静脉血5 ml，分离血清后，存于 -20℃冰箱中待测。采用ELISA法检测血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素和胃泌素-17水平（ELISA试剂盒均购自芬兰Biohit公司）。

2. Hp检测

采用深圳市中核海得威生物科技有限公司14C-尿素呼气试验（14C-UBT）方法，检测前停用抗生素和铋剂4周、PPI 2周，禁食6 h以上。受试者口服14C-尿素胶囊25 min后，测定由专用集气瓶收集呼出的气体，结果≥100 dpm/mmol为（+），< 100 dpm/mmol为（-）。

3. 门静脉主干内径测量

采用门静脉增强CT测量门静脉主干内径，必要时采用门静脉血管造影，详细了解门静脉及分支情况。以13 mm为截点，分为> 13 mm组和≤13 mm组。

4. 内镜检查

门脉高压性胃病判断方法：胃黏膜充血形成小红斑，伴有黄白色边界分割呈微细网格样分布，如蛇皮样改变、马赛克征等;或红斑弥散分布，呈弥漫性出血病变或聚集性猩红热样红斑等[5]。

食管胃底静脉曲张判断方法：采用LDRf分型，即静脉曲张在消化管道内所在位置、直径与危险因素[6]。

消化性溃疡判断方法：依据Forrest分级，分为Ⅰa（喷射样出血）、Ⅱb（活动性渗血）、Ⅱa（血管显露）、Ⅱb（附着血凝块）、Ⅱc（黑色基底）、Ⅲ（基底洁净）[7]。

三、统计学处理

应用SPSS 24.0进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用独立样本t检验;多组比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、纳入肝炎后肝硬化病例一般情况及Hp感染率

研究纳入的肝炎后肝硬化患者共156例，其中乙型肝炎137例、丙型肝炎19例，男82例、女74例，性别比为1.11∶1，年龄（50.18±2.85）岁，Child-Pugh评分A级31例（19.87%）、B级82例（52.56%）、C级43例（27.56%）。14C-UBT法Hp阳性率为58.33%（91/156）。Hp阳性组年龄（50.52±2.45）岁，Hp阴性组年龄（49.71±3.34）岁，2组年龄比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

二、肝炎后肝硬化患者不同Child-Pugh分级组临床生化检验资料比较

比较肝炎后肝硬化不同Child-Pugh分级组AST、总胆红素、白蛋白、肌酐、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、MELD评分，结果显示除总胆红素外，其他指标在不同Child-Pugh分级组的比较差异均有统计学意义（P 均< 0.05），见表1。

三、肝炎后肝硬化Child-Pugh分级与PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平关系

肝炎后肝硬化Child-Pugh C级患者血清PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均高于Child-Pugh A级组及B级组（P均< 0.05），PGⅠ在肝功能Child-Pugh C级较B级略有下降，PGⅠ、PGⅡ、胃动素及胃泌素-17在不同的Child-Pugh分级差异均有统计学意义（P 均< 0.05），见表2。

四、肝炎后肝硬化门静脉主干内径与PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平关系

肝炎后肝硬化患者中门静脉主干内径> 13 mm者血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均高于≤13 mm者，差异均有统计学意义（P均< 0.05），见表3。

五、肝炎后肝硬化患者Hp阳性组与HP阴性组性别、年龄及Child-Pugh分级的比较

肝炎后肝硬化患者Hp阳性组与Hp阴性组的性别、年龄以及Child-Pugh分级比较差异均无统计学意义（P 均> 0.05），见表4。

六、Hp感染与门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张、消化性溃疡发生情况

肝炎后肝硬化患者中，Hp陽性组患者合并门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张及消化性溃疡的发生率均高于Hp阴性组，差异均有统计学意义（P均< 0.05），见表5。

七、肝炎后肝硬化Hp感染与PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平比较

肝炎后肝硬化患者中，Hp阳性组的血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均高于Hp阴性组，差异有统计学意义（P均< 0.05），见表6。

讨论

肝硬化伴胃肠功能障碍可能与胃肠激素分泌异常相关，胃肠激素通过调节胃肠道内外分泌及平滑肌运动对胃肠道黏膜起营养支持作用，不同胃肠激素表现不同生理功能[8]。故研究肝硬化胃肠激素分泌特点具有重要意义。

Hp是具有多种复杂致病因素的病原体，与多种上消化道疾病相关[2， 9]。包括肝炎后肝硬化，如慢性乙型肝炎肝脏病变进展与Hp感染率呈正相关;慢性丙型肝炎患者肝脏中检测到Hp;但目前具体致病机制尚不明确，可能与菌株毒素、免疫因素、炎性介质释放等有关[10-11]。PG为胃液中胃蛋白酶无活性前体，由主细胞及胃底腺细胞分泌，分为Ⅰ、Ⅱ两个亚型，有类似血清学“活检”作用，能较准确反映胃黏膜状态和分泌功能[12]。胃动素由Mo细胞分泌，刺激胃蛋白酶分泌使胃黏膜血流量增加，促进胃排空;胃泌素-17由胃窦G细胞分泌，可促进胃黏膜血流量，改善胃黏膜营养和供血。有研究证实，PG、胃泌素-17与Hp感染相关，Hp阳性者PG、胃泌素-17增高，根除Hp后则恢复正常[13]。

本研究结果提示，肝炎后肝硬化患者不同Child-Pugh分级临床生化资料比较，除总胆红素外，AST、白蛋白、肌酐、PT、INR、MELD评分差异均有统计学意义，反映随着疾病进展，肝功能指标呈现恶化过程，而在Child-Pugh C级患者血清PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均高于Child-Pugh A级、B级患者，肝功能Child-Pugh C级较B级患者PGⅠ略有下降。在门脉主干内径> 13 mm者，PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平均明显高于≤13 mm者，提示肝硬化致门脉高压患者的PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平可反映患者消化系统功能状态，并与门静脉的压力程度具有一定相关性。门脉压力升高致胃黏膜血管充血水肿，上皮内分泌功能受到了明显的影响，使胃溃疡、出血等改变也较为严重，患者胃黏膜损伤越严重，门脉压力也越高，而形成恶性循环[14-15]。其可能机制有：①肝功能下降对生理活性胃肠激素灭活减少;②门体分流增加使此类激素直接进入血循环;③门脉高压性胃病使PG降解减少，刺激胃泌素-17分泌增加;④门脉高压致泌酸功能障碍、pH增高刺激胃肠激素分泌;⑤门脉高压时胃黏膜因淤血导致组织缺血缺氧、代谢异常等损伤胃黏膜。有研究发现，pH值越低，PG激活率越高，肝硬化患者胃酸分泌减少，且呈碱化趋势[16]。

本研究结果还显示，纳入肝炎后肝硬化患者Hp阳性组与HP阴性组年龄、性别及Child-Pugh分级的组间比较差异均无统计学意义，可能为肝硬化患者中晚期免疫功能普遍下降，机体对感染的防御能力降低，容易导致肠道内菌群变化，为Hp生长提供有利条件[17]。但肝炎后肝硬化患者并发门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张、消化性溃疡与Hp感染相关，这提示肝炎后肝硬化患者中Hp是否感染也是门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张、消化性溃疡发生及进展的主要致病因素之一，其机制除了与胃酸、胃蛋白酶及胆汁等有关外，可能还与持续门脉高压致门静脉淤血使血浆蛋白减少及胃肠道激素失调有关，门脉高压造成动静脉短路、胆汁反流、内毒素血症等，更易造成胃黏膜糜烂、溃疡、出血[18]。

另有研究显示Hp可引起胃肠道激素的紊乱，在本研究中可见，在肝炎后肝硬化合并Hp阳性时，血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平较肝硬化Hp阴性组明显增高，说明Hp感染可导致肝炎后肝硬化患者血液中相關胃肠激素增加，引起胃酸高分泌。其可能机制为：Hp释放炎症介质刺激G细胞释放胃泌素-17，Hp细胞毒素相关基因A+等改变胃内微环境，肝硬化时内毒素血症激活激肽系统，促进黏膜细胞对PG分泌，使组织缺血，胃黏膜糜烂、溃疡发生，在肝炎后肝硬化进展中有明显协同作用，在一定程度上加重该疾病。但尚有较多问题待解决，如Hp在肝硬化进展中的具体机制，根除Hp是否有利于延缓或阻止肝硬化进展等。

综上所述，肝炎后肝硬化患者Hp感染与血清PGⅠ、PGⅡ、胃动素、胃泌素-17水平存在一定相关性，并对肝硬化相关并发症造成影响。鉴于Hp感染的重要作用，对肝炎后肝硬化患者应及时进行Hp检测及相关胃肠激素检测，及早预防可能出现的并发症，但抗Hp治疗对肝功能的影响尚无定论，还需大量、严格的基础和临床研究来证实。

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（收稿日期：2019-08-20）

（本文编辑：杨江瑜）

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