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AML合并自发性肿瘤溶解综合征及骨髓坏死一例

范文

孟杰齐林成志勇付建珠柳倩王素云

【摘要】肿瘤溶解综合征（TLS）是因大量肿瘤细胞溶解、破坏导致细胞内的核酸、磷、钾等成分释放入血液循环，引发相关代谢紊乱的症候群，死亡风险极高。该文报告1例发生自发性TLS及骨髓坏死的急性髓系白血病（AML）患者，其为63岁女性，于化学治疗前即出现自发性TLS、急性肾功能衰竭及DIC，在治疗过程中出现骨髓坏死。患者接受小剂量化学治疗及连续性床旁血液滤过治疗，以及水化治疗、碱化尿液、补钙、输注红细胞及血小板等对症治疗后，最终成功被救治。

【关键词】急性髓系白血病;肿瘤溶解综合征;骨髓坏死

【Abstract】Tumor lysis syndrome （TLS） is caused by the release of nucleic acid， phosphorus， potassium and other substances from cells into the blood circulation due to the lysis and destruction of a large quantity of tumor cells， leading to the metabolism-related disorder syndrome and high risk of death. In this article， one case of AML complicated with spontaneous TLS and bone marrow necrosis was reported. The 63-year-old female patient presented with spontaneous TLS， acute renal failure and disseminated intravascular coagulation prior to chemotherapy. She was successfully healed after low-dose chemotherapy， continuous bedside hemofiltration， hydration therapy， alkalized urine， calcium supplement and infusion of red blood cells and platelets.

【Key words】Acute myeloid leukemia;Tumor lysis syndrome;Bone marrow necrosis

腫瘤溶解综合征（TLS）是因大量肿瘤细胞溶解、破坏导致细胞内的核酸、磷、钾等成分释放入血液循环，引发相关代谢紊乱的症候群，常见于使用化学治疗药物后[1]。TLS临床表现以高尿酸血症、高磷血症、高钾血症、低钙血症为主，可继发急性肾衰竭、心律失常，死亡风险极高[2]。TLS常见于生长速度过快、对化学治疗药物敏感的肿瘤，如造血系统肿瘤中的非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病（AML），也常见于一些实体肿瘤如小细胞肺癌、乳腺癌等[3]。笔者报告1例发生自发性TLS及骨髓坏死的AML患者，并结合文献，探讨TLS的发病机制、诊断标准、预防与治疗对策，以提高对 TLS的诊疗水平。

病例资料

一、主诉、病史及体格检查

患者女，63岁，因骨痛2周，发热伴皮肤黏膜出现淤斑2 d于2018年12月8日就诊于海南医学院第二附属医院。入院前2周前患者无明显诱因出现骨痛，以腰痛为主，症状进行性加重，入院前4 d出现咳嗽、咳痰，于当地医院输注青霉素、左氧氟沙星后症状减轻，但腰痛仍明显，伴有尿频、尿急，无尿痛及血尿。既往有高血压病病史10年，血压最高190/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服硝苯地平片治疗;2型糖尿病病史3年，应用格列齐特缓释片治疗;于皮革厂工作多年，有刺激性气味接触史。入院体格检查：体温37.2℃，脉搏98次/分，呼吸20次/分，血压115/53 mm Hg，神志清晰，精神差，轻度贫血貌。全身皮肤黏膜无黄染，有散在出血点及大片淤斑，浅表淋巴结未触及肿大。胸骨压痛明显，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心率98次/分，心律整齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及早搏。腹部平坦，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾未触及，双下肢无水肿。神经系统检查未见明显异常，腰椎压痛明显。

二、实验室及辅助检查

当地医院查血常规：血红蛋白109 g/L、白细胞16.76×109/L、血小板61×109/L，尿常规：隐血（++）、尿蛋白（+）、尿酮体（++）、少量脓细胞;胸部CT显示双肺下叶灌注不均;腹部CT未见明显异常。2 d前患者出现发热，伴有寒战，体温最高39℃，皮肤黏膜出现大片淤斑，复查血常规：血红蛋白104 g/L、白细胞8.82×109/L、血小板26×109/L，血涂片可见幼稚细胞。凝血功能：凝血酶原时间28.4 s、部分凝血活酶时间41.3 s、纤维蛋白原2.33 g/L。ESR 75 mm/h。血液生化检查：ALT 35 U/L、AST 1017 U/L、乳酸脱氢酶8925 U/L，肌酸激酶-MB 467 U/L、血糖14.76 mmol/L、尿素氮8.90 mmol/L、肌酐170 μmol/L、尿酸484 μmol/L、钾 4.57 mmol/L、钠 123 mmol/L、钙 1.85 mmol/L、降钙素原4.22 ng/ml、脑钠肽93.05 pg/ml。

本次入院查血常规：血红蛋白59 g/L、白细胞4.53×109/L、血小板18×109/L、血涂片原始细胞50%。血像：白细胞总数不少，原始细胞异常增多占50%，该类细胞大小不等，核染色质粗糙，核伴有凹陷，部分胞浆可见散在嗜天青颗粒，髓过氧化物酶（MPO）12%阳性，部分细胞阳性颗粒呈弥散状。骨髓象：增生明显活跃，可见大量有核细胞破碎溶解，无法分类。考虑AML（非M3型），不排除白血病细胞溶解（图1A）。骨髓流式细胞分析：可见髓系原始细胞占有核细胞59.69%，表达CD117、CD33、细胞质髓过氧化物酶（cMPO），部分表达CD7、CD64。考虑AML非M3型。基因测序FLT3-ITD突变阳性、NPM1突变阳性、IDH2突变阳性、DNMT3A突变阳性。AML1-ETO、CBFβ-MYH11、BCR-ABL等融合基因均阴性。染色体46，XX。血液生化检查： ALT 52.0 U/L、AST 537.0 U/L、乳酸脱氢酶10 262.0 U/L、总胆红素20.1 μmol/L、直接胆红素7.2 μmol/L、羟丁酸脱氢酶9191.0 U/L、CK-MB 84.0 U/L、尿素氮21.20 mmol/L、肌酐265.0 μmol/L、血糖18.81 mmol/L、钙1.82 mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间16.6 s、部分凝血活酶时间39.4 s、纤维蛋白原3.05 g/L、D-二聚体1.78 mg/L;纤维蛋白降解产物120.0 μg/ml。患者入院当日出现少尿，24 h尿量为350 ml，第2日复查血肌酐415.0 μmol/L、尿素氮35.5 mmol/L，24 h尿量为150 ml。

三、诊疗过程

患者诊断为：①AML（FLT3-ITD阳性）;②TLS;③急性肾衰竭;④DIC;⑤2型糖尿病;⑥高血压病。患者2周前肾功能正常，故考虑患者出现急性肾衰竭可能由TLS所致，遂立即将其转入ICU行股静脉置管建立透析通路，采用连续静脉-静脉血液滤过，每1 ～ 2日1次。同时给予小剂量CAG方案化学治疗，并检测血常规调整药物剂量，具体治疗方案（阿柔比星第1 ～ 2日10 mg、第5日20 mg，阿糖胞苷第1 ～ 14日10 ～ 20 mg/12 h、总剂量440 mg，重组人粒细胞集落刺激因子第1 ～ 14日75 ～ 300 μg/12 h）;给予输注血浆、红细胞、血小板、纠正电解质紊乱、重组人粒细胞集落刺激因子提升白细胞及抗感染支持治疗。入院第5日患者出现左侧股总静脉旁血肿及脑出血。化学治疗结束日在输注红细胞及血小板情况下的血常规：白细胞1.21×109/L、血红蛋白 65 g/L、血小板 21×109/L，因外周血异常持续不恢复，复查胸骨骨髓象：外观为暗黑红色骨髓组织，骨髓涂片显示增生极度低下，可见少量有核红细胞、胞浆不清、溶解，以及大片无定型样物质，无法观察，考虑骨髓坏死（图1B）。遂间断给予小剂量甲泼尼龙及对症支持治疗。入院后给予连续性床旁血液滤过10次，第1次化学治疗结束时患者肾功能逐渐恢复，尿量逐渐增多，血肌酐及尿素氮逐渐恢复，凝血功能恢复正常，乳酸脱氢酶逐渐降低。自化学治疗开始第45日患者血常规血红蛋白91 g/L、白细胞3.22×109/L、血小板150×109/L，血肌酐恢复正常，患者病情稳定出院。2019年4月10日血常规：血红蛋白106 g/L、白细胞5.93×109/L、血小板273×109/L。2019年4月19日骨髓象：骨髓增生尚可，其中粒系占58%，红系占1%，粒红比为58∶1;粒系以中性粒细胞成熟阶段为主，余各阶段少见，粒系形态未见明显异常;红系可见少量幼红细胞，成熟红细胞轻度大小不等;淋巴细胞占38.5%，形态大致正常;巨核细胞3个，血小板小簇或散在分布（图1C）。第2、3、4疗程开始给予减量DCAG化学治疗方案（地西他滨、阿糖胞苷、阿柔比星、重组人粒细胞集落刺激因子），出院后口服小剂量索拉非尼，随访至2019年7月患者病情稳定，骨髓象持续缓解。

讨论

TLS常见于造血系统肿瘤，如急性白血病，非霍奇金淋巴瘤等，是血液肿瘤科常见的急症，临床表现主要有电解质紊乱，急性肾衰竭、心律失常，病死率较高[1]。TLS常见于应用化学治疗药物后，常见的药物有阿糖胞苷、环磷酰胺、足叶乙甙、氟达拉滨、长春新碱及泼尼松等[2]。少数情况下TLS也可以出现于肿瘤细胞的自动溶解，部分罕见病例因肿瘤自发溶解使疾病自发缓解[4]。TLS分为实验室型及临床型。前者指初始化学治疗的3 d前或7 d后出现下列2个或以上的异常：①血尿酸≥ 476 μmol/L或增高25%;②血钾≥ 6.0 mmol/L或增高 25%;③血磷（成人）≥ 1.45 mmol/L 或增高 25%;④血钙 ≤ 1.75 mmol/L或降低25%。后者是在前者基础上合并以下至少一项临床表现：急性肾衰竭、心律失常、癫痫发作、猝死[5]。自发性TLS的发病机制是因大量肿瘤细胞溶解破坏，血液中核酸及核苷酸骤增，嘌呤分解代谢产物尿酸显著增高，导致高尿酸血症。大量细胞破坏，细胞内钾释放，同时伴有酸中毒，肾损伤，血钾排除减少等导致高钾血症，同时伴有低钙及高磷等电解质紊乱。由于高尿酸及白血病细胞对肾脏直接损伤等导致急性肾功能不全[6]。

本例患者发病前白细胞稍高于正常。骨髓象增生明显活跃，可见大量有核细胞破碎溶解，无法分类。流式细胞检测支持AML诊断。同时患者很快出现少尿、无尿与急性肾衰竭，考虑患者出现自发性TLS同时伴有DIC。该患者随后应用减量的CAG化学治疗方案治疗。化学治疗结束后复查骨髓象外观为暗黑红色骨髓液，增生极度低下，可见少量有核红细胞、胞浆不清、溶解，以及大片无定型样物质，无法观察。考虑该患者为骨髓内肿瘤细胞溶解后继发性骨髓坏死，同时化学治疗导致造血组织缺失。而骨髓坏死是由多种因素及疾病引起的并发症，常与血液系统肿瘤关系密切，病情进展迅速，预后不良[7]。分析该患者骨髓坏死原因包括：①白血病细胞大量增殖阻塞骨髓毛细血管窦，导致微循环障碍;②DIC导致骨髓毛细血管内形成微血栓;③大量细胞破坏导致酸性代谢产物增多;④肿瘤细胞释放大量炎性因子如TNF、IFN等;⑤使用化学治疗药物如阿糖胞苷、阿柔比星等;⑥使用细胞因子如粒细胞集落刺激因子。上述多种因素综合作用导致患者出现骨髓坏死。

TLS的治疗包括足量水化治疗、纠正酸中毒及电解质紊乱、针对肾衰竭的支持治疗[5]。该患者发病初期以急性肾衰竭为主要并发症，在连续性床旁血液滤过基础上，给予水化治疗、碱化尿液、补钙，输注红细胞、血小板、血浆及应用小剂量低分子肝素并纠正DIC。该患者高龄，伴有高血压病、糖尿病、电解质紊乱、DIC，治疗中出现脑出血、皮下血肿，在积极对症支持治疗基础上给予小剂量化学治疗，最终被成功救治。

参考文献

[1] 蒋理，郑胡镛. 儿童肿瘤溶解综合征的诊治进展.中国小儿血液与肿瘤杂志，2018，23（6）：323-327.

[2] Belay Y， Yirdaw K， Enawgaw B. Tumor Lysis Syndrome in patients with Hematological Malignancies. J Oncol，2017，2017： 9684909.

[3] ELJack A， El Abdallah M， Al-Banaa K， Chaudhry K， Musa F. A new challenging strategy in the prevention and management of tumor lysis syndrome in patients with chemo-sensitive hema-tological malignancies. Case Rep Oncol Med，2019，2019：3740547.

[4] 王景昌，毛東锋. 骨髓坏死治疗研究进展. 肿瘤学杂志，2017，23（8）：715-718.

[5] 刘炜，王天有.儿童血液肿瘤患者肿瘤溶解综合征诊治进展.中华儿科杂志，2019， 57（4）： 305-308.

[6] Gopakumar KG， Seetharam S， Km JK， Nair M， Rajeswari B， Cs G， Vr P， Thankamony P. Risk-based management strategy and outcomes of tumor lysis syndrome in children with leukemia/lymphoma： analysis from a resource-limited setting. Pediatr Blood Cancer，2018，65（12）：e27401.

[7] 贺望娇. 9例骨髓坏死临床分析. 国际检验医学杂志， 2016， 37（14）：2048.

（收稿日期：2019-08-02）

（本文编辑：洪悦民）

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