| 标题 | 年轻糖尿病患者视网膜病变的临床特点及研究进展 |
| 范文 | 许领先?王晨光?陈晨?周雪滨?苏冠方 【摘要】近年来，由于糖尿病患者不断增加且发病年龄逐渐提前，导致了年轻糖尿病患者数量显著增加，视力减退甚至丧失，严重影响患者的生活质量。与老年患者相比，年轻的糖尿病性视网膜病变患者有着相对独特的临床表现，应当引起眼科医师的关注。该文就年轻糖尿病患者视网膜病变的流行病学、临床特点、危险因素及其治疗方面的研究进展进行综述。 【关键词】视网膜病变;糖尿病;年轻患者;临床特点;危险因素;研究进展 Clinical characteristics and research progress on diabetic retinopathy in young patients Xu Lingxian， Wang Chenguang， Chen Chen， Zhou Xuebin， Su Guanfang. Department of Ophthalmology， the Second Hospital of Jilin University， Changchun 130041， China Corresponding author， Su Guanfang， E-mail： sugf2012@ 163. com 【Abstract】In recent years， due to the increasing quantity of diabetes mellitus patients and the progressively earlier age of onset， the number of young patients with diabetes mellitus has been significantly increased， and the impaired or lost vision has seriously affected the quality of life of these patients. Compared with the elderly patients， young counterparts with diabetic retinopathy have relatively unique clinical manifestations， which should arouse the attention of ophthalmologists. In this article， the research progress on the epidemiological， clinical characteristics， risk factors and treatment of diabetic retinopathy in young patients were reviewed. 【Key words】Retinopathy;Diabetes mellitus;Young patient;Clinical characteristics;Risk factor; Research progress 糖尿病是世界性的重大健康问题。近年来，糖尿病患者在全球范围内不断增加[1]。研究表明，糖尿病的发病年龄正在提前[2]。目前关于年轻发病糖尿病的研究对象的年龄范围不尽相同，但大多数都将其界定为诊断年龄在30岁或40岁以下，此外还有许多研究将重点放在18岁以下的儿童和青少年1型糖尿病（T1DM）患者上[2-8]。糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是发达国家40岁以下成年人可预防的视力丧失的主要原因，儿童和年轻人T1DM和2型糖尿病（T2DM）的患病率上升导致面临视力丧失风险的数量显著增加[4]。因此，本文对年轻糖尿病患者DR的流行病学、临床特点、危险因素及其治疗方面的研究进展进行综述，为该人群DR的预防和治疗提供参考。 一、流行病学 中国一项基于多家医院的横断面研究显示，糖尿病患者的DR患病率为27.9%，年龄较小与DR的发生独立相关[9]。而各项研究对于年轻糖尿病患者DR发病率的报道有很大差异，可能与不同研究队列的糖尿病类型及随访时间不一致有关。英国的两项关于儿童及青少年T1DM的研究显示，DR患病率分别为19.5%和11%[7-8]。丹麦一项关于19岁之前确诊的T1DM患者的研究显示，随访16年后，DR和增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）的患病率分别为95.1%和31.0%[10]。在世界范围内，T1DM患者的DR患病率在过去20年中正在下降，主要与强化胰岛素治疗和更好的血糖控制有关[11]。 虽然T1DM是40岁以下确诊的最常见类型，但近年来40岁以下确诊的早发型T2DM的患病率呈上升趋势[12]。Song[13]的研究显示，早发型T2DM患者中，病程< 10年、10 ～ 20年和> 20年的DR患病率分别为3.8%、29.1%和60.0%，与年龄相似的T1DM患者无明显差异。 二、年轻糖尿病患者的临床特点 1.年轻患者与老年患者特点比较 研究表明，与晚发型相比，40岁前确诊的早发型T2DM患者有更多的糖尿病家族史，更高的BMI，血糖控制较差，GHbA1c水平以及需胰島素治疗的患者比例较高，且具有明显的血脂异常[14]。与晚发型相比，早发型T2DM患者中胰岛素抵抗和β细胞功能的下降更为明显，更易发生糖尿病微血管并发症[6]。此外，早发型T2DM患者患DR的风险明显高于晚发型患者[6， 15]。因此有学者认为早发型T2DM是一种更具有攻击性的代谢表型，年轻人对视网膜并发症的潜在易感性增加，且视网膜病变进展迅速[15]。 2.年轻发病的T1DM和T2DM特点比较 研究显示，与T1DM相比，年轻发病的T2DM患者血糖控制更差，更易患肥胖、高血压和血脂紊乱，更易发生心血管疾病、神经病变和终末期肾病等并发症，且病死率更高，但在DR的发生、进展和PDR的患病率等方面，两者未见明显差异[3-4， 13]。 三、危险因素 1.糖尿病发病年龄 T1DM发病年龄对DR的发生和发展具有重要影响，但目前各研究结果间存在差异[7， 16-17]。英国一项关于12 ～ 18岁确诊的T1DM患者的分析显示，确诊年龄较早是DR的独立危险因素[7]。另一项研究则显示，T1DM确诊年龄较大的患者DR的发病率较高，作者推测可能与青春期及血糖控制情况有关[17]。 关于T2DM发病年龄影响DR的研究也未得出一致结论[4， 15， 18]。有研究显示，与晚发型相比，早发型T2DM患者DR患病率更高，且随着确诊年龄的增加而降低[15]。相比之下，另一些报告认为在早发型T2DM患者中诊断年龄较低并不是发生DR的显著预测因子[4， 18]。各研究结果的不一致可能归因于糖尿病病程的差异，按糖尿病确诊年龄分层的差异，以及不同研究对重要危险因素的调整不一致[15]。 2.糖尿病病程 多项研究证明，无论在T1DM还是T2DM的年轻患者中，糖尿病病程都是DR发生和发展的独立危险因素，随着糖尿病病程的延长，年轻糖尿病患者的DR患病率不断增加[4， 8]。 3.血糖控制 血糖控制情况对于DR的发展具有重大影响。GHbA1c作为反映血糖控制的一种指标，是DR发展的独立可调节危险因素之一。多项研究均证实，GHbA1c升高代表的血糖控制较差是年轻糖尿病患者中DR发生的显著危险因素，在T1DM和T2DM中均是如此[7-8， 10， 18]。另有研究随访15 ～ 34岁确诊的T1DM和T2DM患者发现，DR患病率随GHbA1c水平的增加而显著增加，高水平的 GHbA1c与更严重的DR相关[19]。 4.高血压 年轻糖尿病患者的血压对DR有着显著的影响。收缩压和舒张压都会增加年轻T1DM患者DR发生的风险[20]。而舒张压升高是年轻T1DM与T2DM患者发展为PDR的危险因素[10]。 5.脂类代谢紊乱 研究发现DR患者的血脂和脂蛋白模式紊乱，可能在DR的发展中起作用[21-22]。但关于血脂水平与DR之间关系的报道并不完全一致。Minuto等[21]发现年轻T1DM患者中血清甘油三酯水平升高与DR有显著关系。另一项研究显示，20岁前确诊的T1DM和T2DM患者中，较高的LDL-C水平与DR显著相关[22]。但Song等[18]认为血脂异常并不是早发型T2DM患者发生DR的显著预测因子。 6.青春期 年轻T1DM患者的DR通常在青春期开始后被诊断出来[23]。许多研究证实青春期确实促进了糖尿病微血管并发症的发展。青春期前的糖尿病病程、青春期开始后的糖尿病病程均与T1DM的儿童和青少年发生DR显著相关，且后者对DR的贡献更大[23]。 7.肥 胖 儿童肥胖症的流行伴随着T2DM发病率的显著增加，已成为现代社会最具挑战性的问题之一。发育期的肥胖会在一定程度上影响成年生活，长期肥胖可增加高血压、血脂异常、糖耐量异常、视网膜病变的發病风险[24]。研究显示，高BMI为年轻T1DM和T2DM患者确诊10年后发生DR的重要危险因素之一[19]。 8.遗传因素 严格控制血糖、血压等危险因素可以延缓和减轻某些患者DR的发生和发展，但不能彻底阻止其发生。因此，目前认为遗传因素在DR的发生发展中同样起着重要作用。据估计，DR的遗传度在18% ～ 52%之间。DR的早期遗传学研究包括连锁分析、候选基因关联研究和全基因组关联研究（GWAS），几乎没有发现任何可广泛重现的DR风险位点[25]。直到2015年，一项GWAS证实了威胁视力的DR（严重的非增殖性糖尿病视网膜病变、PDR或临床上明显的黄斑水肿）与生长因子受体结合蛋白2（GRB2）基因上游17 kb的单核苷酸多态性rs9896052的基因型显著相关。自那之后进行的两项大规模GWAS仍不能提供强有力的基因关联证据[25]。因此，未来可能需要更大规模的研究和联合分析来自多个GWAS的数据才能更清楚地了解DR的遗传结构。 四、儿童和青少年DR的筛查 各国际指南均建议每1 ～ 2年进行一次DR的检查，且首次检查的推荐时间基本一致[26]。对于患有T1DM的儿童，大多数建议在青春期（11 ～ 12岁）或青春期后不久开始第一次检查;对于青春期后确诊的T1DM患者，一些指南建议在确诊5年后进行第一次检查;对于T2DM患者，则建议在确诊的同时进行眼科检查[26]。 五、预防、治疗及预后 1.加强代谢控制 DR进展的最重要的可改变的危险因素是代谢控制不良，强化血糖控制、严格调节血压和血脂等措施可显著降低DR的发生和进展风险[24]。 研究显示强化血糖控制可使DR的风险显著降低[11] 。Downie等[11]观察到在过去的20年里，随着治疗方案的加强和患者GHbA1c水平的降低，青少年T1DM患者的DR患病率显著下降。严格控制血压同样是延缓DR进展的主要措施。虽然在各项研究中，血脂异常与DR的关系尚未达成一致，但异常血脂水平可能在DR的发生发展中起一定作用，而优化血脂控制可以延缓DR的进展[27]。 2.激光疗法 激光光凝一直是DR的主要治疗手段之一。许多情况下，激光治疗可以简单地保持视力和避免进一步的视力丧失，但同样可能引起周边视野丧失、夜视能力下降和一过性视力下降[28]。 3.药物治疗 3.1抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗 由于VEGF是PDR的关键致病因子，多项研究表明玻璃体内注射抗VEGF药物对于治疗PDR和糖尿病性黄斑水肿（DME）有着确切的疗效，抗VEGF已成为DR治疗的常用方法，但其作用短暂，常需重复注射[24]。目前常用的抗VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普。它们均能有效地抑制新生血管的生成，可用作单一疗法、联合全视网膜光凝或作为玻璃体手术的辅助用药，对DR有良好的效果[28]。 3.2糖皮質激素（玻璃体内注射、植入） 炎症与DR的发生发展密切相关，糖皮质激素可以抑制炎症反应、抑制新生血管，延缓疾病进展。玻璃体内给药可将糖皮质激素的全身副作用降至最低[24]。目前应用及研究较多的主要有曲安奈德、地塞米松和氟西奈德缓释玻璃体植入物。缓释的糖皮质激素植入物使低剂量的药物持续释放，且其药代动力学不受玻璃体切除手术的影响，这将减少注射频率及相关并发症[29]。目前多用于持续性难治性DME和抗VEGF治疗无效的病例。 4.玻璃体手术 玻璃体手术是治疗PDR的主要方法，然而，需要接受玻璃体手术治疗的年轻PDR患者表现出与老年患者不同的侵袭性。因此，年轻PDR患者玻璃体手术可能更具挑战性[2，5，30]。 4.1 需手术治疗的年轻患者的临床特点 研究显示，与老年患者相比，需手术治疗的年轻PDR患者糖尿病病程明显较短且病情较重[30]。年轻的PDR患者通常有广泛和活跃的纤维血管增生，新生血管的旺盛生长可能会导致术中大量出血[2]。Huang等[5]认为，与老年患者相比，年轻PDR患者在接受玻璃体手术时存在更为严重的视网膜病变，即牵拉性视网膜脱离和纤维血管增生的比例和严重程度明显升高。 4.2年轻患者手术预后及术后并发症情况 虽然手术干预可以获得较高的解剖和功能改善，但年轻患者的后部玻璃体几乎完全附着在视网膜上，可能导致术中医源性视网膜裂孔和出血。此外，在年轻的PDR患者玻璃体切除术后早期，更常见到残余血液的分散和凝块溶解导致的再出血[2]。与老年患者相比，年轻PDR患者手术时间较长、术中硅油使用率较高、术后新生血管性青光眼（NVG）和复发性视网膜脱离的发生率较高，且年轻组中NVG的存在与较差的预后相关[5， 30]。2组患者术后视力相当[30]。但年轻PDR患者术后的最佳矫正视力随时间推移而提高，在老年患者中却没有这种趋势。这一结果可能部分是由于年轻患者的视网膜储备更好，一旦视网膜变得稳定，功能改善将会更快[5]。 4.3玻璃体手术联合抗VEGF药物的应用 玻璃体切除术前玻璃体内注射抗VEGF药物目前已被广泛应用于PDR患者的治疗。Chen等[2]研究显示，玻璃体内注射雷珠单抗预处理可以减少年轻PDR患者的术中及术后早期玻璃体出血，加速术后早期的视力恢复，但对最终视力结果影响甚微。他们建议年轻PDR患者应作为玻璃体手术前抗VEGF治疗的最佳适应证之一。 六、结 论 糖尿病患者的不断增加及发病年龄的不断提前导致了年轻发病的糖尿病患者DR的高患病率，不良的代谢控制及较长的糖尿病病程无疑是重要的促成因素。年轻糖尿病患者的治疗需要内分泌、儿科和眼科医师共同协作。应通过早期诊断、严格控制危险因素和及时进行光凝或药物治疗预防或延缓DR的进展，一旦发展为PDR等严重影响视力的程度，应及时手术治疗。玻璃体内注射抗VEGF药物联合玻璃体手术是治疗年轻PDR患者切实有效的方法。 参 考 文 献 [1] Zheng Y， Ley SH， Hu FB. 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