| 标题 | 中性粒细胞/淋巴细胞比值在结直肠癌中的临床研究进展 |
| 范文 | 卢民泽 陆美林 陈红 黄权 王运成 【关键词】 结直肠癌;中性粒细胞/淋巴细胞比值;筛查;预后 中图分类号：R698.2 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.014 结直肠癌起病隐匿，60%～70%的患者初诊时已为中晚期[1]，2013年我国结直肠癌的发病率及死亡率占所有恶性肿瘤第4位和第5位，严重威胁国民健康[2]。肿瘤的进展与机体的炎症反应密切相关，炎症因子在肿瘤微环境中产生蛋白酶和活性氧等物质造成正常组织细胞DNA氧化损伤，诱发肿瘤发生，并进一步影响肿瘤的增殖和转移[3]。中性粒细胞（Nertrophils，N）、淋巴细胞（Lymphocytes，L）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil?to?lymphocyteratio?ratio，NLR）等是反映机体炎症的常用指标，因其检测操作简单、可重复强、费用低廉，已有较多学者用于结直肠癌的发病机制、疾病筛查、评估预后及肿瘤治疗等方面研究。笔者就近年来NLR在结直肠癌中的临床研究进展进行综述。 1 中性粒细胞与结直肠癌 中性粒细胞是机体重要的免疫细胞，其来源于骨髓造血干细胞，在骨髓中分化成熟，最终进入组织或血液中。细胞因子在肿瘤微环境中可趋化、招募外周血中性粒细胞浸润聚集到肿瘤增殖活跃的部位，这种浸润在肿瘤组织的中性粒细胞称为肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-associated?neutrophils，TANs）。在炎性因子和肿瘤微环境相互作用下，中性粒细胞发生表型改变和功能重塑，分为促进肿瘤生长的N1型和抑制肿瘤生长的N2型[4～5]。N1型TANs?可通过抗体识别肿瘤细胞抗原，参与细胞毒性作用，直接抑制肿瘤细胞的生长。同时，还可分泌产生活性氧和次氯酸等杀伤肿瘤细胞物质，抑制肿瘤细胞的生长[6]。此外，N1型TANs释放肿瘤坏死因子-α（Tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）、组织蛋白酶G?等多种趋化因子诱导并激活树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞（Natural?killer，NK）和T淋巴细胞，抑制肿瘤生长[7]。?肿瘤细胞及其间质分泌的白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、IL-10、转化生长因子β（Transforming?growth?factor-β，TGF-β）等多种因子可诱导中性粒细胞向N2型分化。N2型TANs?分泌基质金属蛋白酶9（Matrix?metalloproteinase-9，MMP-9）、中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil?elastase，NE）等物质，促进血管内皮生长因子（Vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）和成纤维细胞生长因子（Fibroblast?growth?factor-2，FGF-2）释放，促进肿瘤血管生成[8～9]。同时，其分泌的NE进一步下调肿瘤细胞中E钙黏蛋白的表达，促进肿瘤细胞向血管基质外迁移和侵袭[10]。N2型TANs?分泌的?IL-1β和MMP?还可抑制NK细胞的活性，增加肿瘤细胞在体内的存活时间，促进肿瘤细胞外渗[11]。在小鼠结直肠癌模型中，肿瘤干细胞分泌趋化因子CXCL1和CXCL2，激活PRR-NF-κB信号通路，诱导TANs释放?IL-1β，导致肠上皮细胞增殖失控，诱发结直肠癌[12]。调节性T淋巴细胞是T淋巴细胞的功能性免疫抑制亚群。MISHALIAN?等[13]研究首次发现TANs?能介导免疫抑制，分泌大量CC?家族趋化因子17（CCL17），募集调节性T淋巴细胞以抑制细胞毒性T淋巴活性，减弱抗肿瘤免疫力，促进肿瘤的增殖。 2 淋巴细胞与结直肠癌 淋巴细胞直接参与肿瘤细胞的杀伤破坏和诱导凋亡，其中T?淋巴细胞介导的细胞免疫是机体免疫防疫的主力军。按功能表型，T淋巴细胞主要分为CD8.+细胞毒性T淋巴细胞、CD4.+辅助性T淋巴细胞。CD8.+T淋巴细胞可释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤重要作用。CD8.+T淋巴细胞在直肠癌肿瘤组织中浸润的比例与患者的预后呈正相关[14]。CD4.+辅助性T?淋巴细胞可分泌IL、TNF、粒细胞巨噬细胞刺激因子等多种细胞因子，激活体液免疫，参与免疫调节、宿主防御及组织修复。Th17?细胞是CD4.+辅助T?淋巴细胞的一个亚群，能特征性分泌IL-17，是最早参与抗感染应答的效应T细胞。一方面，浸润在癌组织中的Th17细胞依赖IL-8从外周血招募并活化中性粒细胞，促进内皮细胞分泌CCL5、CCL17、CCL20，招募更多的细胞毒性T淋巴细胞浸润到癌组织中以抑制肿瘤生长[15～16]。另一方面，Th17细胞可分泌?IL-17A，促进内皮细胞和基质细胞分泌IL-6，激活STAT3和GIV信号通路，导致VEGF分泌增多，促进肿瘤生长[17]。可见，Th17?细胞发挥着抑肿瘤和促肿瘤的双重作用，可能与疾病阶段不同，肿瘤微环境中炎症因子变化进而诱导细胞功能改变有关。 N、L均参与到肿瘤的进展中来，NLR综合反映了N、L的联合变化，能较准确地反映机体炎症动态变化，可用于评估机体抗肿瘤和促肿瘤免疫功能的平衡状态。 3 NLR在结直肠癌中的临床应用 3.1 辅助筛查 NLR反映了机体炎症与肿瘤免疫状态，该指标容易获取、操作简便，成为学者们研究肿瘤早期筛查的热点。LALOSEVIC等[18]研究显示，与对照组相比，NLR在结直肠癌组中具有较高的诊断率，临界值为2.15时，诊断灵敏度为74.1%，特异度为73%。ZHOU等[19]研究显示，NLR水平在结直肠癌组最高，ROC曲线分析显示，结直肠癌组的NLR诊断敏感度和特异度分别为66.9%和77.6%，腺瘤性息肉组分别为36.7%和80.9%，提示NLR对鉴别结直肠癌和腺瘤樣息肉有一定价值。陈学敏等[20]发现将NLR与CEA?联合应用，可提高结直肠癌早期诊断的敏感性和特异性。NLR在筛查结直肠癌中显示出一定价值，为提高筛查灵敏度和特异度，建议与其他肿瘤标志物联合运用。 3.2 預测术后并发症 手术可致机体释放多种炎症因子，激活白细胞，导致机体炎症反应。NLR较为直观地反映了机体炎症反应状态。NLR可提早预测患者出现术后并发症的概率。BENLICE等[21]对接受结直肠部位手术患者研究，发现糖尿病和术后第2天高NLR（≥9.2）者出现术后并发症的概率更高。刘逸尘等[22]回顾性分析298例直肠癌根治术患者资料，发现术前高NLR的患者更容易出现手术部位感染，ROC?曲线分析显示，术前NLR预测直肠癌根治术后手术部位感染的AUC?为?0.711（95%?CI?0.643～0.779），最佳临界值为2.13，灵敏度为95.0%，特异度为51.4%。李生平等[23]发现，术后高NLR可辅助早期诊断直肠癌Dixon术后吻合口漏，从术后第4天始NLR水平差异有统计学意义，ROC曲线分析显示，术后第7天诊断吻合口漏的AUC?为0.848，NLR最佳临界值为7.40，敏感度为80%，特异性为97%。以上研究提示，NLR作为一种反映机体炎症的指标，对早期预测术后并发症有积极作用，有助于临床医师早期采取干预措施。 3.3 评估疾病进展和预后 结直肠癌患者的预后与疾病分期等诸多因素有关，使用NLR进行评估，可作为临床医师判断预后的一项参考指标。一项纳入2227例结直肠癌患者的Meta分析显示，术前高水平NLR的患者在淋巴结转移率、T3+T4侵犯深度以及Ⅲ+Ⅳ分期的比例均较术前低水平NLR的患者更高，认为术前高水平NLR有助于反映疾病进展[24]。KIM等[25]回顾性分析176例术前新辅助治疗的结直肠癌患者，发现外周血NLR<2.0的患者较NLR?≥2.0的患者5年无病生存率和5年总生存率显著提高。SUNAKAWA等[26]前瞻性对71例K-RAS基因野生型转移性结直肠癌患者使用西妥昔单抗化疗，结果显示低NLR组和高NLR组在无进展生存期（中位生存期11.8个月VS?9.1个月，P=0.036）和总生存期（中位生存期42.8个月VS?26.7个月，P=0.029）差异有统计学意义，提示低NLR组较高NLR组预后更好。然而也有不同的观点，PEDRAZZANI等[27]对接受R0切除术的结直肠癌患者进行预后因子评估，发现有高NLR的患者存活率似乎较差，多变量分析中尚未证实其对癌症相关的生存率有预测价值。因此，NLR评估结直肠癌患者的预后尚有争议。这可能与各研究选取的NLR临界值、样本量、研究对象疾病阶段及接受的治疗方案不同等有关。 3.4 肿瘤治疗的潜在靶点 TANs在肿瘤发展的过程中扮演着重要角色，试图通过再“驯化”TANs以激活其抗肿瘤效应及抑制其促肿瘤效应，给治疗肿瘤带来一种新思路。TGF-β可调节中性粒细胞表型，理论上通过TGF-β调节中性粒细胞抗肿瘤表型，是一种潜在的治疗策略。目前已研制出TGF-β受体Ⅱ抗体，并运用在小鼠结直肠癌和乳腺癌模型中，表现出良好的疗效。现该药物已进入一期临床试验用于治疗晚期实体肿瘤，包括标准方案治疗失败后的结直肠癌[28]。在小鼠试验和黑色素瘤患者中，ANDZINSKI?等[7]发现I型干扰素（Interferon，IFN）诱导了N1型TANs的抗肿瘤活性，减慢肿瘤生长速度，提示了IFN具有抗肿瘤潜力。研究发现，血管紧张素转换酶抑制和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可通过诱导中性粒细胞向N1型极化，增强中性粒细胞对肿瘤细胞的细胞毒性作用，减缓肿瘤生长速度[29]。结直肠癌细胞可分泌CXCL8，招募中性粒细胞，上调VEGF，激活AKT、GSK3β、β-catenin、MMP7等，促进肿瘤血管生成和转移[30]。因此，通过抗体中和CXCL8，可能有助于治疗肿瘤。然而，NLR作为一个治疗肿瘤的潜在靶点还在探索阶段，将其运用于临床需要进一步明确其参与肿瘤发展的机制，并需反复的临床试验。 4 结语 中性粒细胞、淋巴细胞作为一项反映机体炎症和免疫状态的标志物，参与了肿瘤的进展，并显示出在结直肠癌筛查、预测术后并发症、评估预后等方面的价值，且有可能成为肿瘤治疗的潜在靶点，为临床工作提供新思路。然而它们参与肿瘤的机制尚未完全清楚，临床研究时所取的临界值尚不统一。现有的研究多为单中心、小样本的回顾性研究，因此，有待更多前瞻性、多中心、系统性的研究阐明。 参 考 文 献 [1]? 江慧洪，王晖，李阿建，等.中性粒细胞/淋巴细胞比值对局部进展期结直肠癌患者预后的影响[J].中华胃肠外科杂志，2017，20（5）：550-554. 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