| 标题 | 我国原料药生产自动化的设计与影响因素分析 |
| 范文 | 熊泽云 摘要 原料药是医药成品中的有效成分，是医药成品生产的最主要原料。原料药生产成为独立的产业，体现了现代工业的分工精细化和高效协作的精神。原料药生产是一个比较复杂的过程，对设备的要求日益提高，现存的生产设备往往存在一些缺陷，而自动化的生产，可以排除环境的干扰，避免人为的失误，实现医药的研发、生产、管理人员的目的，成为我国原料药生产的发展趋势。本文阐述了我国原料药生产自动化的特点、内容和设计方法，并分析了我国原料药生产自动化的影响因素。 关键词 原料药；生产自动化；设计；影响因素 中图分类号R9 文献标识码A 文章编号 1674-6708（2011）49-0078-03 原料药是医药成品中的有效成分，是医药成品生产的最主要原料。制药企业把原料药加入辅料，即可直接制成医药成品，提供给消费者使用。制药业最初的发展模式，由医药企业从基本原料或中间体开始做起，制造出原料药，然后制作成药。后来，原料药生产部分从中开始脱离，并成为独立的产业，这体现了现代工业的分工精细化和高效协作的精神。 1 我国原料药生产现状 北美、西欧、中国、日本和印度，是世界上主要的原料药生产地区。北美地区每年约消耗各种原料药有很大的量，大约占世界原料药消费市场的30%，是原料药的主要进口地区。为了保护环境，对于很多污染较重的原料药，在欧美地区已不再生产，更多的是做高端市场，依赖进口，然后进行后期的加工。随着我国生产技术的不断提高，制药设备也得到了完善，合资医药企业原料药抢占中国市场，亚洲逐渐成为了世界原料药的生产中心，我国和印度的原料药生产得到了迅速的崛起。在国际市场上，印度原料药的产量与进出口额和我国差不多，是我国原料药最大的竞争对手。 目前，我国原料药的生产量居世界前列，原料药产量约占世界原料药市场份额的22％。我国医药工业的支柱，是化学原料药，我国生产的化学原料药，数量近1 500种，总产量约43万t，它的产值，约占整个世界医药工业的30%，近10年产量实现了年均增长达到11％，其中一半以上出口，年平均出口额达22亿美元，位居世界第二。我国很多的原料药产品，在国际市场上具有优势，例如，大宗产品、抗生素、抗菌素类。我国抗生素产品种类齐全，具有比较优势的是青霉素、四环素、氯霉素等产品。我国是世界上最大的维生素类产品的生产与出口国，其中出口量最大的是维生素C，仅次于维生素C的第二大原料药为解热镇痛类。柠檬酸、地塞米松类的价格比国际平均价低30％到40％，由于有很大的价格优势，在国际市场上占据了较大的市场份额。 2 我国原料药生产设备存在的缺陷 在医药工业现代化的进程里，制药装备发挥了不可替代的重要作用。仅从近些年来原料药产品产量的大幅度增加和品种、剂型的发展，就可得到印证。技术装备的进步，为原料药产品进入国际市场创造了必不可少的条件。原料药生产多数是化学反应过程，对于生物药而言，就是一个生物化学的过程，两个过程各有不同，但也存在相近之处。首先，凡反应就要涉及到传热过程，这个过程或者是吸热，或者是放热。吸热，需要外来的热源加热，来提高反应速率，放热，则需要相应的冷却设备，将反应热传导出去来提高反应速率。在生物化学过程中，温度也是反应的敏感性因素；其次，反应本身所需要的设备；此外，反应原理预处理，如干燥、萃取、加热、冷却、混合等相应设备，都是原料药生产过程中所需要的；最后，产品还要进行包装，则需要包装和储存设备。工艺过程中，水、电、汽等的工控，也是必不可少的。对于这样复杂的过程，对设备的要求日益提高。现存生产设备往往存在缺陷，表现在以下几方面： 1）密封性。密封性几乎是所有压力容器类设备的软肋，多数压力容器都存在焊接点，这些焊接点往往最容易因为高温高压而发生应力集中导致弯曲破裂，从而发生事故； 2）生产效率。生产工艺设计是提高反应速率和产品转化率的主要方面，但设备是工艺的一部分，合适的设备往往能提高工艺效率，从而带来更大收益； 3）节能性。随着石油价格的上涨和能源危机的蔓延，节能呼声日高，在各行各业都不例外。在生产中，如何能降低能耗，是设备主要承载的课题。如各类反应塔，是采用多少的膜和多少塔板数，都和效率及节能息息相关； 4）自动化。自动化是现代化的代名词，更多的自动化代表更高的生产效率，同时也能更大的节约人工和出错的几率； 5）环保性。环保是我国原料药生产企业的软肋，很多企业没有相关的环保处理设备，具有这些设备的企业，这些设备也往往只是摆设，很少真正开动起来。都是因为这些环保处理设备开动的费用较高，使原料药企业望而却步。降低设备成本和运行成本，将是原料药环保设备设计者和制造者今后的主要课题。 3 我国原料药生产自动化的必然性 由于医药行业的产品是药品，其质量关系到人类生命安全和健康。医药工业自动化的需求和必要性，很大程度上都是从这点出发的。为了使药品整个生命周期各个阶段的质量都得到保证，药品的生产过程，不但必须符合GMP与cGMP规范，对药品的研发，包括中药材，临床、生产、经营和使用，都还有包括GLP、GCP、GSP、GAP、GUP等在内的一整套的、严格的质量管理规范；对医药工业自动化系统的设计，也要符合GAMP规范，这些规范的目标，是对药品的整个生命周期各个阶段的质量因素，进行严格的、可追溯跟踪的、并且可验证的严密的监控。要真正实现这些规范的要求，没有自动化和信息化的手段是不可能达到的。由于制药行业的生产设备的体积规模相对比较小，在实现生产过程自动化时，所反映出来的自动化设备与工艺设备的投资比要比石油化工行业大得多。制药行业的间歇式生产方式，又使实现原料药自动化所需投资在自动化阀门、执行器及其相关配套件上的数量与费用更庞大，这成为目前我国实现医药传统产业自动化改造的最大阻力。由于从质量管理和控制角度上来看，最难控制的因素是人为因素，而自动化的作用，能够自动排除环境干扰，避免人为失误，更好地实现医药研发、生产、管理人员的目标。因此，我国原料药生产自动化，虽然存在不少阻力，但必将被越来越多的制药企业所接受。 4 原料药生产自动化的特点 作为一种流程化的制造加工业，医药工业的自动化内容和方式，与石油化工等行业相比，存在许多共性，还有许多特点。从某种角度上讲，医药行业在自动化方面的需求可能会比石油、化工等领域更丰富、更复杂。与现代化的石油、化工等领域的大规模、连续化、管道化的生产方式不同，原料药的生产过程，尤其是生物制药和中药的生产，绝大多数都是小规模、单元化、批量化，间歇式的生产方式。 在我国，自动化控制系统的应用，大部分还局限在原料药生产的某些局部单元和辅助系统上。虽然目前在国内制药行业中常见到是一些简单、独立和单元化的PID控制或程序控制模式，但它们并不代表是医药行业真正希望的理想控制模式。最佳的控制与管理模式，是批控制（Batch Control）和批管理，控制系统，也最好应该是采用批控制结构模式，把模拟量的连续控制和开关量的逻辑控制紧密结合起来，控制软件应该符合IEC61131-3、IEC-61512/ISA-S88和21 CFR Part 11等国际标准和规范。目前我国制药生产过程中，很多药物尤其是中药的物性内容和质量指标，至今还暂时难以用合适的手段和严格的数量标准进行在线检测，有些生产单元和过程的控制对象特性、检测方法和控制方案，还有待进一步研究和探索。 5 我国原料药生产自动化的设计 在当今的工业设计中，CAD/CAM/CAE已经很普遍，应用模拟技术、虚实结合的设计方法，是我国原料药生产自动化的设计的发展方向，在医药生产中，模拟技术与虚拟技术的应用，使原料药设备方案的规划设计者和生产者，都能够获得多方面的利益。但是，模拟技术、虚拟技术在原料药设备的设计，以及制造中的应用，却还有待于进一步的开发和深入。 1）实现一目了然和适时检验的虚拟模型。虚拟设计的空气压缩机产品，通过交互的虚拟现实、可视化设计过程，使规划非常易于理解，提高了规划设计的质量。同时，在进行规划设计时，可进行多方案对比，从中选出最佳方案；通过虚拟原型、利用详细的模块，可以进行虚拟装配，适时检验，以检查各零部件尺寸以及可装配性，及早地发现问题，准确地界定可能出现问题的范围，及早考虑替代方案，及时修改错误，方便安全性能检测；通过虚拟原型，可以进行虚拟试验，而不用再去做更多的实物试验。这样，既节省了时间，又节约了费用。可见，模拟技术将逐渐成为设备规划设计的重中之重； 2）虚拟现实的智能设计。事半功倍模拟技术使得工艺流程具有更好的直观性，可以更方便地进行生产工艺流程分析，因此设计者们在规划和设计过程中倾向于利用这种“虚拟的现实场景”，和用户一起进行讨论。而且，在这种虚拟的现实世界中，也可以检测未来设备的性能，对其进行优化改进，以节约日后的设备维护保养和维修时间。虚拟现实的智能设计软件能使多位设计师同时参与项目的规划设计，相互交换意见，共同测试设备，寻找维护保养战略。另外，面向对象的数据模型和模块化设计，成为非常有效的整体设计技术，集成规划设计使之很快适应不同的应用领域。模拟技术、虚拟技术的应用，使设计―调试整个过程更加快速和清晰可读、项目设计修改快速实现、新设备设计费用明显地降低，其结果使规划项目设计速度可提高30%，项目设计费用可降低40%，项目的投资费用可降低30%。 3）多功能模块化组合结构设计。多功能模块化组合模块化设计是协调顾客多样化需求、实现快速响应并降低产品成本的一种有效方法。M5多功能系统，它结合了医药工业最常用的研磨理念，可以在几分钟内，转换成不同功能的研磨机。M5多功能系统由标准组件（包括计量单元、进出料单元、CIP单元、控制单元、机壳结构）和功能单元（螺旋气流磨、流化床对喷气流磨、冲击磨/分级轮组合、超细分级机）组成，通过标准组件和不同的功能单元的组合，可构成不同功能研磨机。例如，标准组件加螺旋气流磨，即可形成螺旋气流磨机组合；标准组件加流化床对喷气流磨，即可形成流化床对喷气流磨机组合；标准组件加冲击磨，即可形成超细冲击磨机组合。可见，多功能模块化组合结构设计灵活机动，组合快速，并能有效隔离和节省空间； 4）与工艺相结合的模块化设计。随着GMP贯彻的深入，制药装备产品也正从简单的机电一体化向与生产工艺操作相结合的模块化装置方向发展，以提高自身设备的技术档次。原料药结晶设备，其特点在于搅拌形式是应用模块化方式研发的：不同的物料类型，搅拌形式也不同，然后通过模块化设计，利用流体力学分析研究，设计出特殊构造的桨叶，以保障晶体的形成和不破碎，保证设备的合理性和优化性。药物配料系统集成模块，是将浓配、稀配、过滤、灭菌、洁净液体的输送等工序，组合在一个模块化的装置上，使系统操作方便，物料密闭运行，减少双向污染，符合GMP要求。多功能提取浓缩模块化装置，它集动态和静态水提取、动/静态醇提取、热回流提取、索氏提取、渗流提取、水蒸汽蒸馏提取于一体，可完成多种方式的提取过程，是现代工艺技术与传统提取方式相结合的产物。与工艺相结合的模块化设计，使系统或装置能按工艺要求进行组合，操作简化、使用方便，密闭运行，防止污染，并能达到环保、节能、符合GMP等要求，是制药装备技术创新的方向； 5）整体设计的优化。提高搅拌设备效能：搅拌是生产中最经常出现的过程之一，提高搅拌设备效能，既能节能，又可促进反应，提高效率；选用好材料：新型的材料虽然在价格上可能偏高，但在长期成本上却比较划算，而且往往能避免旧材料会产生的各种问题，因而值得推广；推广膜技术和纳米技术：膜技术和纳米技术都是上个世纪末兴起的新技术，在促进反应和提高效率方面具有无可比拟的优势。只是由于膜、纳米接触面积的关系，往往在表面张力等问题上还需要相关技术共同解决；提高自动化控制技术：采用更多的自动化不仅能提高效率，同时在减少人员的情况下能够减少对人员的伤害，真正体现现代化；注重环保：发达国家所以主要依赖进口发展中国家的原料药，是因为他们为了节约人工成本和环境成本。用环境换GDP的行为可以出现在20世纪，但在21世纪，当科技发展到较高阶段，人类已经具有较强环保意识的时候，这种行为就十分不合时宜了。而且从长远来看，高的GDP也是需要好的环境来支持的。因此，工业重污染的原料药企业，尤其在环保上要加大投入，才能真正做到行业领先。 6 我国原料药生产自动化的影响因素 目前，我国许多与自动化有关的设计项目，大多先由建设方委托设计院设计，后来，由建设方委托招投标公司，或者建设方直接向有关工程公司进行招标，最终工程公司再以投标方式，来取得工程实施权。在实际操作这样的过程中，常存在许多原料药生产自动化的影响因素，使我国医药工业自动化工程的质量受到严重的影响。 1）设计环节的影响因素。有些设计单位，由于不够了解生产过程的对象特性，或着为了减轻设计的工作量，常常会出现只设计部分的控制检测点的情况，而完全缺少控制方案，或者控制方案比较不合理，完全依赖于工程公司，或者靠用户自己，来填补这些缺点，在计算机控制系统的控制方案设计，以及应用软件开发上，这种因素更为明显； 2）招投标环节的影响因素。有些制药工程项目的招投标，只是表面文章，流于形式，投标方往往对项目的工艺设备条件缺乏了解，所谓的投标方案，缺少合理技术方案的依据。项目的投标评判过程，看重的只是投标方的投标价格和人际关系，而对投标方的技术方案、控制方案和设备选型的经济技术合理性，缺乏分析，这样的招投标过程，在以后为项目的质量埋下了隐患； 3）工程实施环节的影响因素。有的工程公司在投标时，一方面，被迫极力压低投标价格，以竞争获得工程的实施权；另一方面，在取得实施权后，为了弥补利益的损失而偷工减料，设备、材料的选型，项目的实施，不能保证按质按量，合理地进行，成为严重影响医药工业自动化工程质量的重要因素。 综上所述，原料药生产设备作为我国制药装备的主要产品之一，其自动化设计，必须遵循安全应用规则，符合国家环保与节能的导向政策，努力发展自动化技术，加强虚拟技术的应用，进行模块化设计。这样，才能使我国原料药生产的自动化发展与国际接轨，并踏入世界先进技术的行列。 参考文献 [1]药品生产质量管理规范[D].国家食品药品监督管理局专家讨论版，2009，10. 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