《微通道反应器在维生素类药物泛酸钙制作中的应用》-工学论文，科技论文-论文范文参考-科学狗论文网

标题

微通道反应器在维生素类药物泛酸钙制作中的应用

范文

沈卫立汤建拓钱兵保

摘要：维生素类药物如泛酸钙（维生素B5）是生物正常生长必需的营养物质之一，广泛应用于医药、饲料和食品等行业中。在制备维生素类药物泛酸钙的过程中，安全、清洁、高效、节能和可持续是不断追求的目标，为了实现高效与低耗能，采用微通道反應器的优势逐渐被发现。由于微反应器具有精密反应性能以及高精准度的操控性能，并且有着卓越的导热和传质性能，因此，利用微通道反应器制备维生素类药物泛酸钙逐渐应用广泛。因此，为了能够提升维生素类药物泛酸钙的生产效率，减少其生产能耗，就必须研究微通道反应器的反应机制以及微通道反应器制备维生素类药物泛酸钙的优势。

关键词：微通道反应器；维生素类药物；泛酸钙

随着工业工艺的发展，在精密的合成反应中应用微通道反应器逐渐成为合成化学学科中的重点研究对象。由于微通道反应器具有体积小的特点，反应物在微通道反应器中能够在极大程度上减少反应与接触的距离，实现反应物的充分混合。因此，在制备维生素类药物中利用微通道反应器，可提升维生素类药物泛酸钙合成的效率，降低反应耗能，是实现绿色制药的新技术。

1 微通道反应的基本特征

目前在国内高压的环保态势下，合成工艺安全性、工艺流程低污染、生产效率高、生产能耗低和可持续等绿色生产是新世纪化学工艺与制药的发展方向之一。微化工技术（Microchemical Technology），是新世纪以来通过微通道反应器进行精细化学反应控制的新兴技术，微化工技术通过增强反应过程的精准控制，实现化学合成与生产的高效和精准，是一项绿色可持续的工艺技术。相对于传统的批次反应工艺，微通道反应器参与化学反应，具有底物反应能力强、热传导性能好、底物接触时间短、反复利用能力强、反应系统应答速度快、自动化操控便捷、安全性能优越的特性。

在制备维生素类药物泛酸钙的过程中，存在副反应多且复杂，在反应过程中合成非反应产物的无机盐等现象。因此，反应过程简单、反应产物纯度高是合成维生素类药物泛酸钙过程中需要重点突破的技术问题。利用微化工技术，采取微通道反应器制备维生素类药物泛酸钙，能够简化反应操作工艺、实现产品高精准度、降低投入成本与耗能的特点，是当前绿色化工与绿色制药的落脚点之一。

2 微通道反应制备维生素类药物的基本流程

2.1 微通道反应制备泛酸钙的路线

β-氨基丙酸作为泛酸钙制作中的重要载体，利用微通道反应器，通过化学合成高纯度β-氨基丙酸是制备维生素类药物泛酸钙的关键途径，目前国内外生产工艺主要路线有以下5种。

路线1以丙烯腈为原料，经氨化、水解、酸化等反应得到目标产物β-氨基丙酸，由于副反应存在，该路线反应收率一般仅为60%（以丙烯腈计）左右，且由于水解过程中生成无机盐，使得提纯产品较为困难，纯度只有50.0%。

路线2以3-氨基丙腈为原料，与氢氧化钡水溶液反应得到3-氨基丙酸钡，再通入二氧化碳使得钡盐完全析出，然后用S.D.V.H型树脂除去钡离子，溶液经脱色、浓缩、冷却得到β-氨基丙酸，收率为90.0%。反应收率和产品纯度较高，但是通过树脂吸附去除钡离子不利于工业化大生产。

路线3以琥珀酰亚胺为原料经Hufman反应得到β-氨基丙酸，收率为50.0%（以琥珀酰亚胺计）左右，且需要经过树脂纯化，不利于大生产。

路线4以丙烯腈为原料，与氨水在二苯胺的催化和高压条件下得到目标产物β-氨基丙酸，与路线1相比，步骤减少、纯度较高，目前国内基本采用此工艺，但由于其加入催化剂，后续有催化剂分离步骤，增加了一定的生产成本。

路线5采用丙烯酸为原料经氨化得到目标产物β-氨基丙酸，纯度在95.0%以上，该工艺简单、无任何添加试剂、纯度高，是较理想的生产工艺。

2.2 微通道反应制备泛酸钙的生产工艺

制备β-氨基丙酸过程中，可以通过两个途径来实现。

（1）使用微通道反应器，通过计量泵将底物导入微通道反应器中，其中底物包括丙烯酸、氨水等β-氨基丙酸的反应物，底物与混合器中充分接触，控制微通道反应器的压强，将容器内压强稳定在2.5 MPa[1-2]。反应底物进行预处理后，导入微通道反应器，控制反应温度恒定在140 ℃，防止副反应发生，反应时间设定为40 min，通过自动化减少由于温度和时间控制出现的人为性误差。到达设定时间后，首先对反应产物进行降温处理，液化产物，收集产出物β-氨基丙酸的液化产物，并对多余底物，如氨气进行吸收。其次，对得到的产物进行定性定量测定，对反应气体进行检测，要求丙烯酸副反应发生率小于1%。在产出液中进行活性炭碳素处理，过滤后高温蒸馏浓缩，待浓缩至浓稠蜂蜜状，加入定量甲醇冷却，通过结晶化提取β-氨基丙酸并进行脱水处理，反应后底物剩余如甲醇等可以通过微通道反应器循环利用，最终得到纯度为99.5%的白色晶体β-氨基丙酸。

同微通道反应器制备β-氨基丙酸对比，目前还存在一种通过恒温反应完成β-氨基丙酸制备的工艺，其特征是该工艺包括以下步骤：将对苯二酚、对苯二胺、丙烯酸、液氨依次投入反应釜中，其中丙烯酸与液氨物质的量比为1∶（7～9），对苯二酚、对苯二胺的添加量均为丙烯酸和液氨总重的0.01%～0.03%。将反应温度恒定在145～150 ℃、容器内压强恒定在2.0～2.5 MPa，恒温反应10 h后得到反应母液，打开氨吸收泵吸收反应剩余的氨气，然后向反应母液中加入其质量10～20倍的甲醇，搅拌均匀后过滤，所得滤液加活性炭于80 ℃下脱色0.5～1.0 h，再滤除活性炭，将滤液减压蒸馏，浓缩至黏稠状重新输送至反应釜中，滤渣离心得β-氨基丙酸粗品；将β-氨基丙酸粗品投入反应釜中，再加入β-氨基丙酸质量3～7倍的甲醇，拌匀后，加热至溶液沸腾，然后将反应母液冷却至10～15 ℃，使β-氨基丙酸结晶离心化处理并进行干燥，即得精制的β-氨基丙酸，纯度为98.5%，收率为73.1%。该反应路径具有操作简便-耗能低的特点，但由于最终产品纯度略低于计量泵微通道反应器制备β-氨基丙酸的方法，因此，在纯度要求高的产品制备中应谨慎使用。

（2）D-泛酸钙的制备。在微通道反应器中的β-氨基丙酸内适量混入生石灰，进行干燥处理，并将甲醛溶液与处理后的底物混合，逐渐提升温度到40 ℃，使底物充分接触，2 h后停止反應，进行沉淀降温处理。待反应物分层后取出上层清液，在余留的固体反应物中加入定量甲醛溶液并充分混合。将之前滤除的上层清液加压过滤后加入其中，静置20 h，完成泛酸钙晶种制备，将晶种冷却至5 ℃，完成结晶，过滤溶液，得到D-泛酸钙晶体[3-4]。

3 微通道反应在泛酸钙制作中的应用

3.1 维生素类药物制作体系的工艺优化

在制备维生素类药物的过程中，传统化学合成途径存在耗能严重、副反应较多等特点，无法得到高纯度的泛酸钙晶体。因此，在制备维生素类药物的合成工艺中，逐渐发现利用微通道反应器进行化学合成的优势。微通道反应器应用于维生素类药物泛酸钙制作中，能够实现反应的高度自动化和集成化。微通道反应器在操作过程中能够全程实时监控，完成反应过程中的严密操控，实现化工反应与化学合成过程中的自动作业方式，有效提升了效率并缩减了大量成本。在维生素类药物泛酸钙反应过程中，对反应物相互混合以及在反应器中所储留的时间进行精确控制，实现功能与换热同时进行，同区域控制，最终实现额外反应能的产生。在自动化生产过程中，还能够有效减少人为因素出现的反应误差，提高反应精度。

在维生素类药物制备过程中，减少并消除安全隐患是利用微通道反应器反应的重点内容之一。微通道反应器在化学合成反应过程中，原料与参与反应的底物都是微量级别，在出现放热反应、高温反应等相对难以控制的反应过程中，微通道反应器能够控制反应的剂量和底物，实现反应过程中的稳定和高效。通过精准的剂量控制实现精准的温度控制，最终消除可能出现的潜在危险，如反应温度骤然升高，气压爆发性增大等。同时，微通道反应器在控制副反应的发生中，也具有较为良好的表现。可对反应底物精准的控制，减少不必要的副反应，从而在生产端抑制合成药物的毒副反应，有效减少了制药以及化学合成反应过程中废物以及毒副产物的生产。

在利用微通道反应器进行维生素类药物生产以及相关中间产物合成药物的生产过程中，由于微通道反应器反应过程的微量化和精细化，能够在实现安全生产的同时提高生产的效率，增加底物在反应中的利用率。由于微通道反应器属于微尺度范围，能够有效减少反应过程中的局部反应以及副反应。投入的反应底物能够在微通道反应器中实现充分的反应，减少了反应过程中可能出现的局部热点以及浓度分散等问题的发生。底物充分反应能够提升原材料的利用率，降低能耗与浪费，同时减少反应废物和废料的生成，并且降低了能耗和排放，最终实现化学合成反应以及制药的绿色化反应。

3.2 微通道反应制备泛酸钙的具体应用实例

泛酸钙制备过程如图1所示。首先利用微通道反应器将计量泵精确计算后的丙烯酸和氨水进行充分混合反应，底物与混合液充分接触，控制微通道反应器的压强，将容器内压强稳定在2.5 MPa。将反应底物预处理后，导入微通道反应器，控制反应温度，恒定在140 ℃，防止副反应发生，反应时间设定为40 min，对反应产物进行降温处理，液化产物，收集产出物β-氨基丙酸的液化产物。其次，在微通道反应器中加入适量生石灰，对β-氨基丙酸进行干燥处理，再将处理后的底物与甲醛溶液混合，加热至40 ℃，使两者充分反应，2 h后反应结束。反应产物冷却后出现分层，取出上层清液，向剩余的固体沉淀中加入适量甲醛溶液并搅拌，使其充分反应。最后，将加压过滤处理过的清液加入其中，静置20 h后使混合物降温至5 ℃，过滤掉溶液，即可得到D-泛酸钙晶体。

4 结语

利用微通道反应器进行维生素类药物泛酸钙生产的过程确保了生产工艺的简化、利于操作，实现反应过程操作的简化和利于操控的性能。同时，实现了底物充分反应，提高了原材料的利用率，减少了副反应的发生，降低了能耗，实现了生产的绿色化。在反应过程中，应用微化工技术，实现绿色合成的新技术。微通道反应器参与化工反应，相对于传统的批次反应工艺，其具有底物反应能力强、热传导性能好、底物接触时间短、反复利用能力强、反应系统应答速度快、自动化操控便捷、安全性能优越的特性，因此，在绿色制药以及化工合成反应中值得广泛应用推广。

[参考文献]

[1] 张健，陈砺，严宗诚.微通道反应器在有机合成中的应用研究[J].广州化工，2019（12）：23-26.

[2] 刘冰，杨林涛，刘东，等.微通道技术在精细化学品合成中的应用[J].染料与染色，2018（6）：44-49.

[3] 任怡. D-泛酸钙的合成工艺研究[D].沈阳：沈阳药科大学，2006.

[4] 杨艺虹，张珩，杨建设.D-泛酸钙合成技术及其进展[J].饲料工业，2004（6）：8-11.

随便看

科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。