中国心衰指南对正性肌力药的临床应用推荐

    孟丹 李鹏 黄雄 曹雪滨 李向农 刘然

    【关键词】心力衰竭;正性肌力药;低心排血量综合征

    【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2019.30..02

    《中国心力衰竭诊断和治疗指南》是根据国内外最新临床研究成果，参考欧美国家发布的指南，结合我国国情及临床实践，对心衰的分类、诊断、预防、治疗和管理等做出了全面的阐述和推荐。2018年指南在2014年的基础上进行了更新，新指南对正性肌力药在临床应用中的推荐也做了完善及相应调整。

    正性肌力药用于心衰治疗已有两百余年历史，且目前广泛应用于临床。正性肌力药可通过增加心输出量、降低左室充盈压，从而改善症状。然而，由于其增加心肌做功、加重心肌缺血缺氧及导致心律失常，可能使心衰患者预后恶化、死亡率增加，其使用价值及安全性的评价一直存在争议[1-2]。近年来出现的多种新型正性肌力药物，在发挥良好的正性肌力作用的同时，也克服了加重心肌缺血缺氧、导致心律失常等不良反应。

    2014年中国心力衰竭治疗指南指出正性肌力药适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（≤85 mmHg）或心输出量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应（Ⅱc）[3]。2018年心衰指南基本延续这一说法，并且提出对于难治性终末期心衰患者可考虑静脉滴注正性肌力药物，作为姑息疗法短期（3～5天）治疗，以缓解症状（Ⅱa）[4]。

    正性肌力药分为两大类：洋地黄类和非洋地黄类。洋地黄类：口服地高辛、静脉注射西地兰。非洋地黄类正性肌力药：β肾上腺受体激动剂：多巴胺及多巴酚丁胺;磷酸二酯酶抑制剂：米力农、氨力农等;钙离子增敏剂：左西孟旦等。另外，血管收缩药物如去甲肾上腺素、肾上腺素等，具有正性肌力活性，也有类似于正性肌力药的不良反应。

    1 洋地黄类正性肌力药物

    通过抑制Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内钙离子水平，从而发挥正性肌力作用。

    2014年中国心衰指南，地高辛适应症：适用于慢性HF-REF已应用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，LVEF≤45%，仍持续有症状的患者，伴有快速心室率的房颤患者尤为合适（Ⅱa，B类）。已应用地高辛者不宜轻易停用。心功能NYHAⅠ级患者不宜应用地高辛。2014年的美国AHA/ACC及欧洲ESC心衰治疗指南中地高辛仅用于降低LVEF、减低心衰患者的再次住院风险，推荐级别分别为Ⅱa/B和Ⅱb/B。2016ESC心衰指南指出，地高辛的使用对非专业人士来讲太复杂了，不宜掌握。唯一的药物长期随机试验（DIG）分析，服用地高辛患者发生心血管事件的病死率降低，但是血药浓度决定疗效和安全性，当浓度超过1.2 ng/mL，明显增高死亡率。2016年欧洲急慢性心衰诊治指南推荐，对于心衰合并房颤患者，如若纽约心功能Ⅳ级合并AHF发作，应考虑静脉推注西地兰以减慢心室率（Ⅱa，B）。目前我国洋地黄类正性肌力药物应用于AHF的指南推荐：主要适应证是房颤伴快速心室率（>110次/min）的AHF患者，且强调使用时应用小剂量及监测浓度。

    2 非洋地黄类正性肌力药

    （1）β肾上腺受体激动剂：包括多巴胺和多巴酚丁胺等，通过与心脏细胞膜上的β受体结合，G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶，催化ATP生成cAMP，促使L型钙通道Ca2+内流增加，提高细胞内钙离子水平，从而增强心肌收缩力。多巴胺是合成去甲基肾上腺素的前体，药理作用随剂量不同发挥效果不同，中等剂量增强心肌收缩力和心输出量，大剂量时出现缩血管作用，升压作用明显，同时也增加了左心室后负荷，增加心肌耗氧量。多巴酚丁胺有较强的正性肌力作用，同时对外周血管有轻度扩张作用，故升高血压作用不明显，加快心率的效应比多巴胺小。两者均只能短期使用，在慢性心衰急性发作时稳定血流动力学，连续应用超过72小时可能出现耐药，长期使用还会增加死亡率[5]。

    2014年中国心衰指南多巴胺（Ⅱa，C类）：小剂量（<3 ug/kg/min）应用有选择性扩张肾动脉，促进利尿的作用，大剂量（>5 ug/kg/min）应用有正性肌力作用和血管收缩作用。个体差异较大，一般从小剂量开始，逐渐增加剂量，短期应用。可引起低氧血症，应监测SaO2，必要时给氧。在2018年中国心衰治疗指南中，多巴胺及多巴酚丁胺仅推荐短期应用（Ⅱb类），且不推荐使用于正在使用B受体阻滞剂的患者。

    （2）磷酸二酯酶抑制剂：包括米力农、氨力农等，通过抑制磷酸二酯酶活性促进Ca2+通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，从而增强心肌收缩力，同时促进Ca2+移出血管平滑肌细胞，改善舒张功能，故具有双向改善心功能作用，而且不增加心肌耗氧量;其次，能夠扩张动静脉血管，降低心脏前后负荷，扩张肾血管，具有轻度利尿作用，尤其适用于心衰合并肺动脉高压的治疗;同时，还具有调节神经内分泌，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，抗炎、抗氧化及抗凋亡等一系列保护心肌细胞的作用与功能。

    2014年中国心衰指南对心衰治疗，将米力农作为Ⅱb，C级推荐，OPTIME-CHF研究表明米力农可增加不良反应事件和病死率。2015年美国药理毒理基础与临床杂志发表米力农治疗AMI后AHF有效性和安全性Meta分析结果，表明对于急性心梗后并发急性心衰患者的治疗米力农是安全有效的[6]。2015年美国Circ Heart Fail研究表明米力农长期应用会增加死亡率，短期静脉应用对患者死亡率的影响是和多巴酚丁胺相似的，并未增加死亡率，且对于终末期心衰患者，米力农或可改善生存率[7]。2018年中国心衰指南，将米力农仍进行Ⅱb级别推荐，还去除了对米力农增加死亡率的描述。还推荐米力农用于心脏移植、严重肺动脉高压患者。

    （3）钙增敏剂：左西孟旦等，通过与心肌肌钙蛋白C结合，增加肌丝对钙的敏感性从而增强心肌收缩，钙增敏作用呈钙离子的依赖性，在心肌舒张期，钙离子浓度下降，左西孟旦从肌钙蛋白C上解离，钙增敏作用消失，从而不会影响心肌舒张功能，也就不会引起心肌细胞的钙超载，不会引发一系列的副作用。而且还通过介导ATP敏感的钾通道，扩张冠状动脉和外周血管，减轻心肌缺血，改善心肌顿抑。

    2014年心衰指南将左西孟旦推荐为Ⅱa，B级治疗心衰，该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者BNP水平明显下降，冠心病患者应用不增加病死率。2017 ESC STEMI指南推荐并发心衰且SBP>90 mmHg，但心输出量严重下降导致重要脏器灌注不足，且对标准疗法无应答者，可以考虑使用多巴酚丁胺或左西孟旦;合并心源性休克患者，心输出量显著下降者，多巴酚丁胺可作为一线治疗，左西孟旦可作为替代选择，尤其适合长期口服β-受体阻滞剂者，因为其正性肌力效应独立于β肾上腺素能刺激。LIDO试验表明左西孟旦对比多巴酚丁胺治疗严重低输出量型心衰的疗效更好，更安全。

    3 血管收缩药

    2014年中国心衰指南提出，血管收缩药多用于尽管应用了正性肌力药物仍出现心源性休克，或合并显著低血压状态时。这些药物可以使血液重新分配至重要脏器，收缩外周血管并提高血压，但以增加左心室后负荷为代价。2018年中国心衰指南对血管收缩药做了Ⅱb，B级推荐。SOAPⅡ研究显示，去甲肾上腺素治疗组心源性休克患者28 d病死率和心律失常发生率均明显低于多巴胺治疗组。心源性休克时首选去甲肾上腺素维持收缩压（Ⅱb，B）。血管收缩药可能导致心律失常、心肌缺血和其他器官损害，用药过程应密切监测血压、心律、心率、血流动力学和临床状态变化，当器官灌注恢复和/或循环淤血减轻时应尽快停用。

    另外，还有一些在研的正性肌力药，如CXL-1020、Istamxim、ryanodine受体稳定剂s44121、能量调节剂etomoxir、部分A1腺苷受体激动剂等，其可能具有更强的正性肌力作用，安全性更高，目前仍在研究中，为临床治疗提供更多可能。

    综上所述，各种正性肌力药的药理机制、不良反应等特点各不相同。2018年中国心衰指南仍推薦心衰患者应用ACEI（Ⅰ，A）或ARB（Ⅰ，A）或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂ARNI（Ⅰ，B）抑制肾素-血管紧张素系统、联合应用β受体阻滞剂及在特定患者中应用醛固酮受体拮抗剂的治疗策略，以降低心衰的发病率，死亡率，是心衰的基本治疗。同时指南提出短期静脉应用正性肌力药物可增加心输出量，升高血压，缓解组织低灌注，维持重要脏器功能（Ⅱb）。随着对正性肌力药物的不断深入研究，正确使用正性肌力药，将会带来更好临床效益。

    参考文献

    [1] Wang XC，Zhu DM，Shan YX.Dobutamine therapy is associated with worse clinical outcomes compared with nesiritjde therapy for acute decompensated heart failure：a systematic review and metanalysis[J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15（6）：429-437.

    [2] Tang X，Liu P，Lj R，et a1.Mildnone for the treatment of acute heart failure after acute mvocardial infhrctjon：a systematic review and meta-analysis[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2015，117（3）：186—194.

    [3] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.

    [4] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

    [5] Francis CS，Bartos JA，Adatya s.Inotmpes[J].J Am coll Cardi01，2014，63（20）：2069-2078.

    [6] Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology， 2015，117，186–194.

    [7] Taimoor Hashim，et al.Circ Heart Fail.2015 Sep.8（5）：880-6.

    本文编辑：赵小龙