水飞蓟宾处方前研究
周宇 夏新华 李朝 张驰
摘要：目的 研究水飞蓟宾的理化性质，为设计优良的处方奠定基础。方法 采用高效液相色谱法测定水飞蓟宾在不同溶剂中的平衡溶解度，采用摇瓶法测定水飞蓟宾在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的油水分配系数，并进行破坏性试验等处方前研究。结果 水飞蓟宾在25 ℃水中的平衡溶解度为1.352 mg/L，在乙腈中溶解度最大，在碱性缓冲液中溶解度增大，且加入表面活性剂能增加水飞蓟宾在水中的溶解度，其中十二烷基苯磺酸钠对水飞蓟宾的增溶能力最强；水飞蓟宾的表观油水分配系数为61.39；水飞蓟宾在酸、碱、氧化性和还原性溶液中均不稳定。结论 本研究结果可为水飞蓟宾新制剂的设计提供参考。
关键词：水飞蓟宾；平衡溶解度；表观油水分配系数；破坏性试验；高效液相色谱法
中图分类号：R284.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）05-0100-04
Study on Silibinin Preformulation ZHOU Yu， XIA Xin-hua， LI Chao， ZHANG Chi （School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China）
Abstract： Objective To study the physical and chemical properties of silibinin； To lay foundation for optimal formulation design. Methods The high performance liquid chromatography method was used to detect the equilibrium solubility of silibininin in various solutions. The partition coefficients of silibinnin in the n-octalution-water and n-octalution-buffer solution systems were determined by shaking flask method. The destructive tests were carried out on silibinin. Results The equilibrium solubility of silibininin at 25 ℃ was 1.352 mg/L in water and the largest in acetonitrile， and increased in basic buffer solutions and after adding surfactants， of which sodium dodecyl benzene sulfonate was the strongest in solubilizing ability. The apparent oil-water partition coefficient of silibinnin was 61.39. Silibinnin was unstable in the acidic， basic， oxidizing and reducing solutions. Conclusion The experiment results can provide references for designing new preparations of silibinin.
Key words： silibinin； equilibrium solubility； apparent oil-water partition coefficient； destructive test； HPLC
药物制剂处方前研究是指在设计制剂处方前对药物一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进[1]。处方前研究在新药剂型设计和老药剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目[2-4]。水飞蓟宾是菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮类化合物，以2种非对映异构体（水飞蓟宾A、水飞蓟宾B）形式存在。近年国内外研究表明，水飞蓟宾具有清除自由基、抗脂质过氧化、保护细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA和结构蛋白质以及抗纤维化等药理活性，对急慢性肝炎、中毒性肝损伤和肝硬化具有较好的疗效[5-7]。为进一步研发其新制剂（如肝靶向脂质体等），提高临床疗效，本试验对水飞蓟宾进行平衡溶解度、油水分配系
数和破坏性试验等处方前研究。
1 仪器与试药
Agilent 1200型高效液相系统（美国安捷伦公司），YD601N型电子天平（上海恒平科学仪器有限公司），KQ5200BE型数控超声清洗器（昆山市超声仪器有限公司），HZQ-X280恒温振荡培养箱（太仓市华美生化仪器厂）。
水飞蓟宾对照品（中国食品药品检定研究院，批号110856-201305）；水飞蓟宾原料药（湖南千金协力药业有限公司，批号20150317，含量98.33%）；甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸馏，其余试剂均为分析纯。
2 水飞蓟宾含量测定
2.1 色谱条件
色谱柱：Kromasil ODS1（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-水-冰醋酸（48∶52∶1）；检测波长：287 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：30 ℃。在上述色谱条件下，水飞蓟宾与异水飞蓟宾立体异构体得以分离，保留时间分别为21.8、25.0 min，水飞蓟宾A与水飞蓟宾B之间分离度>1.5，色谱图见图1。
2.2 对照品溶液的制备
精密称取水飞蓟宾对照品19.2 mg于100 mL容量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得水飞蓟宾对照品溶液（0.192 mg/mL）。
2.3 线性关系考察
精密吸取水飞蓟宾对照品溶液（0.192 mg/mL）1、2、4、6、8、10 μL，按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以水飞蓟宾质量浓度（mg/L）为横坐标，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B峰面积之和为纵坐标进行线性回归，得回归方程Y=19.680X-69.808，r2=0.999 0。结果表明，水飞蓟宾在19.2～192 mg/L范围内浓度与峰面积之和呈良好的线性关系。
2.4 精密度试验
精密吸取水飞蓟宾对照品溶液（0.186 mg/mL）10 μL，连续进样6次，测定其峰面积，水飞蓟宾峰面积RSD=0.88%。表明仪器精密度和进样操作一致性符合要求。
2.5 稳定性试验
精密吸取供试品溶液（0.128 mg/ml）10 μL，分别于0、2、4、8、12、24 h进样测定。水飞蓟宾峰面积的RSD=1.11%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.6 重复性试验
取同一批水飞蓟宾原料药共6份，用甲醇定容至100 mL，得到供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，水飞蓟宾峰含量RSD=0.45%，表明该法重复性良好。
2.7 加样回收率试验
取已知含量的样品，加入一定量的水飞蓟宾对照
品，制备供试品溶液，重复6份。按“2.1”项下色谱条件测定，计算得水飞蓟宾平均加样回收率为96.50%，RSD=1.37%，表明该法准确度好。
2.8 样品含量测定
取3批水飞蓟宾原料药，测定其水飞蓟宾的含量。结果可知，3批样品的平均含量为98.33%，且其所含水飞蓟宾的含量差异不大。说明该制备工艺稳定可行。
3 水飞蓟宾平衡溶解度的测定
取过量水飞蓟宾于10 mL具塞试管中，分别加入3组介质（①水及缓冲溶液组：pH 2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、6.8、7.0、7.4、8.0、9.0、10.0的磷酸盐缓冲液；②有机溶剂组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正辛醇、二氯甲烷、环己烷、正丁醇；③20 mg/mL十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇400、吐温80、OP10）适量，超声至药物不再溶解，置恒温振荡器中，在25 ℃、150次/min条件下振荡48 h，经0.45 μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，按上述方法测定，计算水飞蓟宾的含量，结果见表1～表3。
由表1可见，在不同pH值磷酸缓冲盐溶液中，水飞蓟宾溶解度随溶剂pH值升高呈上升趋势，但在
酸性、中性缓冲液中变化比较平稳（其溶解度总体偏小），在碱性缓冲液中溶解度变化明显，可能因为水飞蓟宾与碱性溶剂结合成盐，增加了溶解度。由表2可见，水飞蓟宾在蒸馏水中溶解度较小（1.352 mg/L），在乙腈中的溶解度最大（9260.918 mg/L）。由表3可见，十二烷基苯磺酸钠和0P10均可明显增加水飞蓟宾在水中的溶解度，而其他表面活性剂对水飞蓟宾的增溶能力较弱。
4 水飞蓟宾油水分配系数测定
取水飞蓟宾适量，溶于水饱和的正辛醇中，使成饱和状态，静置后3000 r/min离心10 min。精密吸取上清液0.5 mL于具塞试管中，分别加入正辛醇饱和的水及pH 2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、6.8、7.0、7.4、8.0、9.0、10.0的磷酸盐缓冲液各4 mL，在恒温振荡器中，25 ℃、150次/min振荡24 h，静置分层后，3000 r/min离心15 min，分别精密吸取下层水溶液与药物的正辛醇溶液适量，按上述方法测定，并按公式计算分配系数： 。式中，Papp为水飞蓟宾的表观油水分配系数；p为水飞蓟宾在正辛醇中的初始浓度（mg/L），v为被水饱和的正辛醇体积（即0.5 mL）；Pw为药物分配平衡时在水相中测得的水飞蓟宾浓度（mg/L），vw为水相体积（4.0 mL）。结果水飞蓟宾在正辛醇-水中的分配系数为61.39（lgPapp=1.79），而在系列磷酸盐缓冲液中以pH 6.0缓冲液中的Papp最大，见表4。
5 破坏性试验
取水飞蓟宾原料适量，共4份，先用适量甲醇溶解，然后分别加入用0.9%NaCl溶液配制的0.01 mol/L HCl溶液、0.01 mol/L NaOH溶液、0.3%H2O2溶液及0.01%NaHSO3溶液，使其浓度为0.1 mg/mL，并分别于0、2、4、6、8、10、24 h取样，按上述方法测定水飞蓟宾含量。结果表明，水飞蓟宾在HCl、H2O2及NaHSO3溶液中降解较快，而在NaOH碱性溶液中降解相对较为缓慢，见图2～图5。
6 讨论
目前已有研究用紫外法测定了水飞蓟素在水、缓冲液及表面活性剂溶液中的平衡溶解度[8-9]，也有研
究以水飞蓟素为原料测定了水飞蓟宾的溶解度及油水分配系数[10]。但尚未见以水飞蓟宾为原料来测定水飞蓟宾的溶解度、油水分配系数，并进行其破坏性试验。本研究采用高效液相色谱法，其结果准确，专属性强。
水飞蓟宾在磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度随pH值的升高而增大。由于水飞蓟宾在碱性和酸性条件下会降解，因此在测定水飞蓟宾平衡溶解度时，要使用超声来加速药物的溶解，尽可能减少水飞蓟宾在酸和碱中的破坏。在加入表面活性剂时，水飞蓟宾的平衡溶解度增加，其中十二烷基苯磺酸钠的增溶能力最强。
从测定的溶解度及油水分配系数结果来看，水飞蓟宾溶解度及油水分配系数都比较低，按照生物药剂学分类系统，水飞蓟宾属于低溶解度、低渗透性、低生物利用度的药物，将影响其临床应用。因此，有必要研究开发新剂型，以增加其溶解速度和改善其吸收特性。
研究不同化学环境对水飞蓟宾的破坏性对指导其制剂开发和应用具有重大意义。在制剂开发过程应避免酸性、碱性、氧化性和还原性物质的加入。
参考文献：
[1] 孙晶，徐海珍，曲艳.盐酸二甲胍缓释片处方前研究[J].哈尔滨商业大学学报，2007，23（1）：19-21.
[2] 李鹏，田青平，李靖，等.萘普生微乳经皮给药系统的处方前研究[J].中国新药杂志，2008，17（22）：1948-1952.
[3] 侯冬枝，文红，平其能，等.左旋多巴咀嚼片的处方前研究[J].西北新药杂志，2009，24（4）：280-283.
[4] 王宝江，杨爽，李丹.芹菜素固体脂质纳米粒处方前的研究[J].实用药物与临床，2008，11（5）：323-324.
[5] 周长波，孟祥来.水飞蓟的药理学研究进展[J].中国保健营养， 2013（11）：131-133.
[6] 刘红玲.水飞蓟素的化学成分及药理作用研究进展[J].中国民族民间医药，2008，17（7）：23-25.
[7] 孙东，胡仕琦，王宇明.水飞蓟药理作用及其在肝病中的临床应用[J].中国全科医学，2007，10（22）：1891-1893.
[8] Li F Q， HU J H， WANG H， et al. Relativities between lattice changes and the function of dissolution improvement of poorly soluble drug silymarin based upon PEG6000 solid dispersion system[J]. Acta Pharm Sin，2002，37（4）：294-298.
[9] FENG Q L， JIN H H. Improvement of the dissolution rate of silymarin by means of solid dispersions[J]. Chem Pharm Bull， 2004，52（8）：972-973.
[10] 张婷婷，徐文，胡生亮，等.水飞蓟宾在不同介质中平衡溶解度和表观油水分配系数的测定[J].中国药学杂志，2006，41（20）：1569-1571.
摘要：目的 研究水飞蓟宾的理化性质，为设计优良的处方奠定基础。方法 采用高效液相色谱法测定水飞蓟宾在不同溶剂中的平衡溶解度，采用摇瓶法测定水飞蓟宾在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的油水分配系数，并进行破坏性试验等处方前研究。结果 水飞蓟宾在25 ℃水中的平衡溶解度为1.352 mg/L，在乙腈中溶解度最大，在碱性缓冲液中溶解度增大，且加入表面活性剂能增加水飞蓟宾在水中的溶解度，其中十二烷基苯磺酸钠对水飞蓟宾的增溶能力最强；水飞蓟宾的表观油水分配系数为61.39；水飞蓟宾在酸、碱、氧化性和还原性溶液中均不稳定。结论 本研究结果可为水飞蓟宾新制剂的设计提供参考。
关键词：水飞蓟宾；平衡溶解度；表观油水分配系数；破坏性试验；高效液相色谱法
中图分类号：R284.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）05-0100-04
Study on Silibinin Preformulation ZHOU Yu， XIA Xin-hua， LI Chao， ZHANG Chi （School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China）
Abstract： Objective To study the physical and chemical properties of silibinin； To lay foundation for optimal formulation design. Methods The high performance liquid chromatography method was used to detect the equilibrium solubility of silibininin in various solutions. The partition coefficients of silibinnin in the n-octalution-water and n-octalution-buffer solution systems were determined by shaking flask method. The destructive tests were carried out on silibinin. Results The equilibrium solubility of silibininin at 25 ℃ was 1.352 mg/L in water and the largest in acetonitrile， and increased in basic buffer solutions and after adding surfactants， of which sodium dodecyl benzene sulfonate was the strongest in solubilizing ability. The apparent oil-water partition coefficient of silibinnin was 61.39. Silibinnin was unstable in the acidic， basic， oxidizing and reducing solutions. Conclusion The experiment results can provide references for designing new preparations of silibinin.
Key words： silibinin； equilibrium solubility； apparent oil-water partition coefficient； destructive test； HPLC
药物制剂处方前研究是指在设计制剂处方前对药物一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进[1]。处方前研究在新药剂型设计和老药剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目[2-4]。水飞蓟宾是菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮类化合物，以2种非对映异构体（水飞蓟宾A、水飞蓟宾B）形式存在。近年国内外研究表明，水飞蓟宾具有清除自由基、抗脂质过氧化、保护细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA和结构蛋白质以及抗纤维化等药理活性，对急慢性肝炎、中毒性肝损伤和肝硬化具有较好的疗效[5-7]。为进一步研发其新制剂（如肝靶向脂质体等），提高临床疗效，本试验对水飞蓟宾进行平衡溶解度、油水分配系
数和破坏性试验等处方前研究。
1 仪器与试药
Agilent 1200型高效液相系统（美国安捷伦公司），YD601N型电子天平（上海恒平科学仪器有限公司），KQ5200BE型数控超声清洗器（昆山市超声仪器有限公司），HZQ-X280恒温振荡培养箱（太仓市华美生化仪器厂）。
水飞蓟宾对照品（中国食品药品检定研究院，批号110856-201305）；水飞蓟宾原料药（湖南千金协力药业有限公司，批号20150317，含量98.33%）；甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸馏，其余试剂均为分析纯。
2 水飞蓟宾含量测定
2.1 色谱条件
色谱柱：Kromasil ODS1（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-水-冰醋酸（48∶52∶1）；检测波长：287 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：30 ℃。在上述色谱条件下，水飞蓟宾与异水飞蓟宾立体异构体得以分离，保留时间分别为21.8、25.0 min，水飞蓟宾A与水飞蓟宾B之间分离度>1.5，色谱图见图1。
2.2 对照品溶液的制备
精密称取水飞蓟宾对照品19.2 mg于100 mL容量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得水飞蓟宾对照品溶液（0.192 mg/mL）。
2.3 线性关系考察
精密吸取水飞蓟宾对照品溶液（0.192 mg/mL）1、2、4、6、8、10 μL，按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以水飞蓟宾质量浓度（mg/L）为横坐标，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B峰面积之和为纵坐标进行线性回归，得回归方程Y=19.680X-69.808，r2=0.999 0。结果表明，水飞蓟宾在19.2～192 mg/L范围内浓度与峰面积之和呈良好的线性关系。
2.4 精密度试验
精密吸取水飞蓟宾对照品溶液（0.186 mg/mL）10 μL，连续进样6次，测定其峰面积，水飞蓟宾峰面积RSD=0.88%。表明仪器精密度和进样操作一致性符合要求。
2.5 稳定性试验
精密吸取供试品溶液（0.128 mg/ml）10 μL，分别于0、2、4、8、12、24 h进样测定。水飞蓟宾峰面积的RSD=1.11%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.6 重复性试验
取同一批水飞蓟宾原料药共6份，用甲醇定容至100 mL，得到供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，水飞蓟宾峰含量RSD=0.45%，表明该法重复性良好。
2.7 加样回收率试验
取已知含量的样品，加入一定量的水飞蓟宾对照
品，制备供试品溶液，重复6份。按“2.1”项下色谱条件测定，计算得水飞蓟宾平均加样回收率为96.50%，RSD=1.37%，表明该法准确度好。
2.8 样品含量测定
取3批水飞蓟宾原料药，测定其水飞蓟宾的含量。结果可知，3批样品的平均含量为98.33%，且其所含水飞蓟宾的含量差异不大。说明该制备工艺稳定可行。
3 水飞蓟宾平衡溶解度的测定
取过量水飞蓟宾于10 mL具塞试管中，分别加入3组介质（①水及缓冲溶液组：pH 2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、6.8、7.0、7.4、8.0、9.0、10.0的磷酸盐缓冲液；②有机溶剂组：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正辛醇、二氯甲烷、环己烷、正丁醇；③20 mg/mL十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇400、吐温80、OP10）适量，超声至药物不再溶解，置恒温振荡器中，在25 ℃、150次/min条件下振荡48 h，经0.45 μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，按上述方法测定，计算水飞蓟宾的含量，结果见表1～表3。
由表1可见，在不同pH值磷酸缓冲盐溶液中，水飞蓟宾溶解度随溶剂pH值升高呈上升趋势，但在
酸性、中性缓冲液中变化比较平稳（其溶解度总体偏小），在碱性缓冲液中溶解度变化明显，可能因为水飞蓟宾与碱性溶剂结合成盐，增加了溶解度。由表2可见，水飞蓟宾在蒸馏水中溶解度较小（1.352 mg/L），在乙腈中的溶解度最大（9260.918 mg/L）。由表3可见，十二烷基苯磺酸钠和0P10均可明显增加水飞蓟宾在水中的溶解度，而其他表面活性剂对水飞蓟宾的增溶能力较弱。
4 水飞蓟宾油水分配系数测定
取水飞蓟宾适量，溶于水饱和的正辛醇中，使成饱和状态，静置后3000 r/min离心10 min。精密吸取上清液0.5 mL于具塞试管中，分别加入正辛醇饱和的水及pH 2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、6.8、7.0、7.4、8.0、9.0、10.0的磷酸盐缓冲液各4 mL，在恒温振荡器中，25 ℃、150次/min振荡24 h，静置分层后，3000 r/min离心15 min，分别精密吸取下层水溶液与药物的正辛醇溶液适量，按上述方法测定，并按公式计算分配系数： 。式中，Papp为水飞蓟宾的表观油水分配系数；p为水飞蓟宾在正辛醇中的初始浓度（mg/L），v为被水饱和的正辛醇体积（即0.5 mL）；Pw为药物分配平衡时在水相中测得的水飞蓟宾浓度（mg/L），vw为水相体积（4.0 mL）。结果水飞蓟宾在正辛醇-水中的分配系数为61.39（lgPapp=1.79），而在系列磷酸盐缓冲液中以pH 6.0缓冲液中的Papp最大，见表4。
5 破坏性试验
取水飞蓟宾原料适量，共4份，先用适量甲醇溶解，然后分别加入用0.9%NaCl溶液配制的0.01 mol/L HCl溶液、0.01 mol/L NaOH溶液、0.3%H2O2溶液及0.01%NaHSO3溶液，使其浓度为0.1 mg/mL，并分别于0、2、4、6、8、10、24 h取样，按上述方法测定水飞蓟宾含量。结果表明，水飞蓟宾在HCl、H2O2及NaHSO3溶液中降解较快，而在NaOH碱性溶液中降解相对较为缓慢，见图2～图5。
6 讨论
目前已有研究用紫外法测定了水飞蓟素在水、缓冲液及表面活性剂溶液中的平衡溶解度[8-9]，也有研
究以水飞蓟素为原料测定了水飞蓟宾的溶解度及油水分配系数[10]。但尚未见以水飞蓟宾为原料来测定水飞蓟宾的溶解度、油水分配系数，并进行其破坏性试验。本研究采用高效液相色谱法，其结果准确，专属性强。
水飞蓟宾在磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度随pH值的升高而增大。由于水飞蓟宾在碱性和酸性条件下会降解，因此在测定水飞蓟宾平衡溶解度时，要使用超声来加速药物的溶解，尽可能减少水飞蓟宾在酸和碱中的破坏。在加入表面活性剂时，水飞蓟宾的平衡溶解度增加，其中十二烷基苯磺酸钠的增溶能力最强。
从测定的溶解度及油水分配系数结果来看，水飞蓟宾溶解度及油水分配系数都比较低，按照生物药剂学分类系统，水飞蓟宾属于低溶解度、低渗透性、低生物利用度的药物，将影响其临床应用。因此，有必要研究开发新剂型，以增加其溶解速度和改善其吸收特性。
研究不同化学环境对水飞蓟宾的破坏性对指导其制剂开发和应用具有重大意义。在制剂开发过程应避免酸性、碱性、氧化性和还原性物质的加入。
参考文献：
[1] 孙晶，徐海珍，曲艳.盐酸二甲胍缓释片处方前研究[J].哈尔滨商业大学学报，2007，23（1）：19-21.
[2] 李鹏，田青平，李靖，等.萘普生微乳经皮给药系统的处方前研究[J].中国新药杂志，2008，17（22）：1948-1952.
[3] 侯冬枝，文红，平其能，等.左旋多巴咀嚼片的处方前研究[J].西北新药杂志，2009，24（4）：280-283.
[4] 王宝江，杨爽，李丹.芹菜素固体脂质纳米粒处方前的研究[J].实用药物与临床，2008，11（5）：323-324.
[5] 周长波，孟祥来.水飞蓟的药理学研究进展[J].中国保健营养， 2013（11）：131-133.
[6] 刘红玲.水飞蓟素的化学成分及药理作用研究进展[J].中国民族民间医药，2008，17（7）：23-25.
[7] 孙东，胡仕琦，王宇明.水飞蓟药理作用及其在肝病中的临床应用[J].中国全科医学，2007，10（22）：1891-1893.
[8] Li F Q， HU J H， WANG H， et al. Relativities between lattice changes and the function of dissolution improvement of poorly soluble drug silymarin based upon PEG6000 solid dispersion system[J]. Acta Pharm Sin，2002，37（4）：294-298.
[9] FENG Q L， JIN H H. Improvement of the dissolution rate of silymarin by means of solid dispersions[J]. Chem Pharm Bull， 2004，52（8）：972-973.
[10] 张婷婷，徐文，胡生亮，等.水飞蓟宾在不同介质中平衡溶解度和表观油水分配系数的测定[J].中国药学杂志，2006，41（20）：1569-1571.
