组分中药产生背景回顾及未来展望
刘丽梅 张俊华 岳广欣 柏冬 刘振丽 王淳 王瑞海 宋志前
摘要:组分中药是近10余年在中药界出现的新名词,是以我国中药研发和中药制药行业与国际接轨为始动因素,在中药现代化进程中和创新中药发展中不断被接受和认可的新的中药研发模式(即组分配伍)而形成的中药产品。其产生有着厚重的中医药历史积淀和鲜明的时代特点,与我国传统中医药理论、当代中药发展大势、临床疾病治疗需求及现代科学技术发展等密不可分。为推进组分中药的发展,本文对其产生背景进行回顾,对未来发展趋势进行展望,以期更加清楚地认识组分中药是现代中药发展的一个重要方向。
关键词:组分中药;产生背景;发展趋势
中图分类号:R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2016)05-0001-05
Review on Original Background of Multi-component Chinese Medicine and Its Future Expectation LIU Li-mei1, ZHANG Jun-hua2, YUE Guang-xin1, BAI Dong1, LIU Zhen-li1, WANG Chun1, WANG Rui-hai1, SONG Zhi-qian1 (1. Institute of Basic Theory of TCM, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)
Abstract: “Multi-component Chinese medicine” (MCC Medicine) is a new TCM concept in recent ten years. It is a new formed TCM product accepted and approved by the new mode (component compatibility of medicines) for TCM research and development, which originated from TCM research and development and TCM pharmaceutics. MCC Medicine contains massive historical accumulation of TCM and distinctive characteristics of the times, which is closely connected with the TCM theory, current trend of the TCM development, clinical treatment requirements, and the development of modern science and technology. In order to promote the development of MCC Medicine, this article reviewed its original background and future trend, with a purpose to make clear the direction for the development of MCC Medicine.
Key words: multi-component Chinese medicine; original background; future trend
组分中药是随着中药现代化进程不断发展而出现的新的研究热点,是现代中药研究开发的一个方向。了解组分中药的提出、构建及发展过程,对相关研究开发具有重要意义。兹从组分中药产生的时代背景、现代疾病临床治疗需求、研究思路突破的理论依据、现代科学技术的支撑及其研究意义5方面阐述组分中药产生的客观性和现实性,并对组分中药的未来进行展望。
1 中药现代化是时代发展的必然要求
1995年,香山科学会议提出“中药现代化发展的战略思考”;1996年,国家科技部开展“中药现代化
基金项目:国家重点基础研究发展计划(2012CB518401)
科技产业行动”,设置了国家攻关计划项目“中药现代化发展战略研究”;1998年,“中药现代化科技产业行动计划”滚动列为“九五”科技攻关计划项目。自此,中药现代化研究成为全国中医药科研院所、中药制药企业、中医药高等院校等中医药科研、生产、教学单位共同面临的重大课题,同时也是我国医药研究领域具有独特优势的研究内容。
现代中药是指来源于传统中药的经验和临床,依靠现代先进科学技术的方法和手段,遵循严格的规范标准所研制出的优质、高效、安全、稳定、质量可控、服用方便并具有现代剂型的新一代中药,其科技含量高,具有“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)及“三便”(便于储存、携带和服用)等特点,符合并达到国际医药主流市场对产品的标准和要求,可以在国际上广泛流通[1]。围绕中药现代化的现代化、产业化、国际化三方面的内容,中医药从业人员开展了广泛地研究和探讨。
20世纪90年代末,我国中药产业初步形成了一定规模的产业体系,成为我国国民经济和社会发展中一项具有较强发展优势和广阔市场前景的战略性产业。但总体上看,我国中药的质量标准体系还不够完善,质量检测方法及控制技术比较落后;中药生产工艺及制剂技术水平较低;中药研究开发技术平台不完善,创新能力较弱;中药企业管理水平普遍较低,市场竞争力不强,缺乏国际竞争力[2]。为加强科技进步和技术创新,推进中药现代化,2002年,国务院办公厅转发了科技部等八部门联合制定的《中药现代化发展纲要》,由此再度引发了国内外相关科研人员对中医药的高度关注和积极参与。
中药现代化发展强调继承和创新相结合。继承和发扬中医药学特色和优势,充分利用科学理论和先进技术手段,借鉴现代医药和国际植物药的开发经验,努力挖掘中医药学宝库,不断创新,积极开发具有自主知识产权的中药创新产品,全面提高中药的研究开发能力和生产水平,这是中药现代化发展的基本原则之一。
中药现代化发展战略目标提出,坚持“继承创新、跨越发展”的方针,依靠科技进步和技术创新,构筑国家现代中药创新体系。要开发一批疗效确切的中药创新产品,在保证中药疗效前提下,提高质量控制水平,加快疗效确切、使用安全、质量可控的中药新产品开发和传统中成药的二次开发,实现中药品种进入国际医药主流市场,这些成为要实现的具体任务。
在中药现代化发展基本原则和战略目标的指导下,加强多学科交叉配合,深入进行中药药效物质基础、作用机理、方剂配伍规律等研究,重视中医药基础理论的研究与创新,特别是与中药现代化发展密切相关的理论研究如组方理论等,成为基础理论研究的重点任务。选择经过长期中医临床应用证明疗效确切、用药安全,具有特色的经方、验方,开发中药现代制剂产品;同时,根据国际市场需求,进行针对性新药研究开发,实现在发达国家进行药品注册,促进我国中药进入发达国家药品主流市场,成为中药产品创新重点任务。
由此可见,对中医药理论进行科学阐释,研制具有自主知识产权的创新中药,建立与国际接轨的中药质量标准等,是实现中药现代化的最基本要求和时代形势发展所在,也由此引发了创新中药的研发。
2 中医药整体调节的治病原则符合现代疾病临床治疗的需求
现代疾病以慢性病、疑难病为主,其特点是发病机制复杂,发病过程涉及多个脏器。西药治疗疾病特点是单靶点对抗治疗,单一化学成分药物很难解决临床复杂疾病的治疗需求,且不良反应较大,长期使用有诸多弊端,对复杂性疾病治疗的局限性越加明显。因此,多靶点、多组分治疗已成为多因素复杂性疾病治疗的发展方向。中医治病采用辨证论治的方法,通过中药配伍,以方剂的形式对疾病进行综合治疗。配伍是中医用药的特色和优势所在,其治病特点是多靶点、多环节,注重整体调节,这种治疗原则符合现代疾病治疗的发展趋势。近年来,国外医药研究机构和制药企业已经意识到了多组分药物治疗的优势,出现了多组分治疗(multicomponent therapeutics)和多靶点治疗(multi-target therapeutics)等多靶点药物设计理念,重要的国外药学杂志如Nature Review Drug Discovery和Drug Discovery Today等都对多组分药物做出了展望,在肯定其合理性的前提下,提出要在深入了解疾病发生发展机制的基础上,设计多分子-多靶点药物,并已开展了多组分药物的设计与开发工作。如CombinatorX对1000多个美国FDA已批准上市药物进行大规模系统性组合筛选,从中找出了几十对小分子药物组合物,现有3种进入临床研究[3]。目前,多成分、固定比例药物研发成为国际新药研发的新趋势。几千年来,依据中医药理论进行配伍而形成的方剂是中药通过多成分协同/拮抗的整合调节而发挥减毒增效的治疗目的,中医方剂配伍使用形式符合现代疾病临床治疗需求及国际医药产业研究与发展的趋势。
3 中药新药研究思路的突破催生了组分配伍研究
毋庸置疑,对复杂性疾病,中药在临床治疗中具有独特的优势,有时甚至发挥着西药无法比拟的治疗效果。中药在临床应用的基本形式是由饮片配伍而形成的方剂,其所含化学成分十分复杂,构成了一个复杂体系。如何筛选、评价方剂中的活性成分,以及多种成分在体内如何相互作用产生综合疗效,这些都是需要回答的问题。另外,作为临床应用的中药,要保证其疗效稳定,需要有其合理的质量控制标准,制定标准的依据是什么,这些牵涉到中药研究开发的一系列问题。总体上,传统中药缺乏对药效物质的分析和质量控制,缺乏药物活性筛选和疗效评价的方法,这些因素制约了中药新药的发展。因此,中药新药研究方法必须有所突破,只有更新药物设计理念,才能适应新的药物发展需求,满足临床应用。同时,方剂作用的人体也是一个复杂系统,面对双重复杂系统,必须在复杂性科学理论的指导下,将复杂系统中非线性规律部分降阶、降维为线性规律去研究,而多个线性规律的综合有助于对复杂系统的认识[4]。为解决上述复杂问题,遵循“复杂-简单-复杂”的原则,在发挥中医药理论优势、保持中药方剂配伍特点的同时,借鉴现代药学的研究方法,以中药新药的研制为突破口,创新中药新药的研究方法,使问题简单化。基于此,在1999年科技部专门设立的“‘973计划中医理论研究专项”中,王永炎和张伯礼两位院士承担了 “方剂关键科学问题的基础研究”项目,带领团队开展了方剂配伍理论和关键技术研究。在研究过程中,逐渐凝练目标,创新性提出以组分配伍研制现代中药的理念,创建了基于组效关系的组分配伍研制现代中药的理论模式和相关技术体系。从药效物质制备关键技术、药效物质分析方法和技术、活性筛选及评价、有效组分配比优化筛选模式等几方面进行研究,建立了相应的技术体系,实现从饮片配伍到组分配伍的转变[4],为现代中药的发现与设计开拓了思路和途径。由此,在中医药研究领域展开了广泛的组分配伍研究。
4 现代科学技术应用使组分中药的诞生成为可能
现代科学技术研究和应用,多学科交叉渗透,为组分发现辨识和制备分析、明确药效物质基础、确定组效关系、建立组分配伍优化方法、进行组分库数据管理等创新中药研究的实现提供了技术支撑,使组分中药的诞生成为可能。
在组分发现辨识研究中,组分中药的处方既可以来源于临床有效方剂,又可以通过对数据库中名老中医医案、验方、古代方剂、民族药等数据挖掘寻找组方规律,还可以根据已有中药组分药理研究结果,针对病理环节和治疗需求设计组分科研处方。数据挖掘具体方法可采用数据挖掘技术中的无监督技术进行,在无人为干预的情况下,根据变量特点,从处方数据中挖掘出隐含在其中的核心组合,无监督方法中的复杂系统熵聚类、无监督随机神经网络、K均值聚类3种技术能高效和准确地从数据中提取出核心组合,实现组分处方发现[5]。针对病理环节的组分科研处方,如银丹通络胶囊,由丹酚酸、三七总皂苷、银杏提取物3个组分构成,其分别对血管内皮损伤、心肌耗氧量、血栓形成等病理环节起治疗作用,组成了具有活血作用的有效组分配伍中药,可有效治疗不稳定性心绞痛血瘀证,并能明显抑制其炎性水平[6]。
在组分的制备分析中,建立规范化、重复性好的中药标准组分提取分离平台,包括多模式多柱色谱系统及多元检测技术、化学指纹图谱的分析技术、制备分离技术及计算机数据管理等,可实现各种技术的系统集成[4]。综合运用多种现代提取分离技术,并将其有机结合,可快速、高效、系统、重复地提供大量中药组分。溶剂提取、超临界萃取及溶剂分配等技术方法将中药总成分分为不同极性的标准提取部位;现代新型分离材料、技术的应用,如硅胶基质的亲水性色谱填料、组合大孔树脂技术、组合分子印迹技术、差异化富集策略,使中药强极性组分、类组分、同系组分、微量组分的系统分离制备能够实现。光谱、质谱分析技术的应用,如液相色谱、气相色谱、质谱及液相-质谱、气相-质谱联用技术,使组分化学表征、生物学表征得以实现。如液相色谱/二级管阵列检测器/离子阱质谱联用对标准组分的成分进行初步、快速地分离分析,以完成定性定量研究,为中药材物质基础研究、标准组分制备、标准组分表征提供数据信息,并为标准化过程控制和质量标准的建立提供基本数据[7]。
在明确药效物质基础研究中,各种新兴技术的发展为中药复方药效物质基础的研究提供了有力工具,如膜分离、血清药理学、血清药物化学、药动学、生物膜色谱、Caco-2细胞、指纹图谱、计算机学和高通量筛选等技术的发展,以及天然组合化学库和中药多靶点作用机制、系统生物学、化学物质组学等理论体系的发展,使药效物质基础研究取得了长足进步[8]。
在确定组效关系研究中,“基于系统建模和实验研究相结合的中药有效成分辨识”策略在实践中得以尝试。其核心思想是“中药化学成分-入血成分-活性评价-建模分析-有效成分”,充分分析中药的化学成分(中药物质组)和入血成分(血清药学化学),然后进行多指标组合的药效学研究,再通过系统建模建立中药多成分组合与药效活性的关联性,辨识有效成分[5]。中药组效关系研究目的是通过采用现代分析手段,对中药中化学成分进行定性定量,并采用动物或细胞试验,检测中药药效活性,用以建立中药化学成分与药效之间的相互关系,其难点在于关系模型的建立。目前,化学计量学方法已应用于中药组效关系的研究,方法有:①多元统计分析,包括回归分析、相关分析、主成分分析、偏最小二乘分析、灰色关联度分析、因果发现算法、最小角(LARS)回归算法;②人工神经网络,包括BP神经网络、径向基神经网络、支持向量回归机、多层人工神经网络[9]。同时,多目标优化方法也应用到中药组效关系研究中,方法有:①权重系数法(层次分析法、熵权法、综合权重法);②进化算法(可变目标权重聚合法、小生存环境Pareto遗传算法、非支配排序遗传算法)[10]。在进行组分配伍优化中,目前常用的优化设计方法有基线等比增减设计、药对协同效应设计、正交设计、均匀设计、极性分段筛选设计、因果关系发现设计、实验设计-非线性建模-多目标优化(ED-NM-MO)三联法等[11],这些方法具有可操作性和实用性,在研究中具有实际应用的范例。
5 组分中药研究推动中药现代发展和新药创制
组分中药是中药创新的一个突破口,从组分中药所具备的特征[12](按照中医理论配伍组方、临床适应病证明确且有较强针对性、新方的物质基础及作用机理相对清楚、药物质量稳定、可控及适于产业化推广)我们可以看出,它的出现不仅在于中药产品的更新,更重要的在于它奠定了现代中药创制理论的基础,构建了现代中药产业关键技术,符合中药产业发展的战略需求,指明了中药发展的方向。
国家“973计划”“方剂关键科学问题的基础研究”(G1999054400)及“方剂配伍规律研究”(2005CB523400)项目已建立并初步完善了组分配伍研发中药新药的新模式,建立了以组分配伍创制现代中药的关键技术链,构建了药性相关数据库及数字化中药组分库,并建立了基于组分配伍的组-效、时-效关系及组分配伍多靶点整合调节作用的组分配伍研制现代中药技术平台,完善了心血管系统整体、器官、细胞等多层次的方剂作用机理研究平台[4,12-14]。目前,按照“973计划”“治疗心血管疾病有效方剂组分配规律研究”(2012CB518400)任务书的要求,在以往研究基础上,项目组选择疗效确切的方剂,以药效物质、作用机理相对清楚的中药组分为基础,遵从“突出主效应,兼顾次效应,降低副效应”的配伍策略,继续开展组分配伍优化设计方法,建立中药多组分体内过程、药物“七情和合”的相互作用、网络调控机制研究等关键技术,以诠释“七情和合”配伍理论的科学内涵,为创新中药研制提供理论基础和技术支撑。
组分中药是中药组分配伍的产物。配伍是组分中药的灵魂,所以组分配伍是组分中药研究的根本。组分配伍研究的主要目的是从现代医学的角度证实方剂配伍理论的科学性,寻找发挥增效减毒作用最佳组分组合,揭示方剂配伍真实物质基础及其存在规律,指导临床用药,提高治疗效果。其研究意义旨在探索现代方剂配伍理论,推动中药现代发展和新药研制。
6 小结
当然,组分中药只是整个现代中药研究的一个分支,且并非所有中药都适合做组分中药,组分配伍也代替不了饮片配伍。其适用范围是:靶标清楚,药效物质明确,有评价标准,还有金标准的一些小复方。组分中药改造药物也是临床疗效明确的小复方,针对的是病的治疗。组分中药研究的重点和落脚点应把安全性放在首位,其次是临床疗效评价。
在2012年第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上,与会专家对组分中药的重要问题达成共识,即组分中药是在传承基础上的创新,其特征是药效物质和作用机理相对清楚,具有“安全、有效、稳定、可控”的药物特征,并具有复方、配伍、多途径、多靶点、多效应整合调控作用模式等中医药特点,现阶段的开发途径应源于临床疗效确切的经方验方。会议明确,组分中药研制是中药现代化的一个重要方向,是中药走向国际医药主流市场的重要途径,对中药产业发展、国际化及产学研结合具有重要意义[15]。
第418次香山会议对组分中药给予了肯定和前景展望。未来组分中药还应在身份定位、适应范围方面进一步明确,完善组分配伍理论,不断丰富方法学体系,加强实践推广,深入开展组分中药全方位研究,为推动现代中药发展发挥更大的作用。
参考文献:
[1] 肖培根,肖小河.21世纪与中药现代化[J].中国中药杂志,2000,25(2):67-69.
[2] 科学技术部,国家计委,国家经贸委,等.中药现代化发展纲要[J].中药研究与信息,2002,4(11):7-9.
[3] 王毅,高秀梅,张伯礼,等.论建立基于网络生物学的现代中药创制方法学[J].中国中药杂志,2011,36(2):228-231.
[4] 张伯礼,王永炎.方剂关键科学问题的基础研究——以组分配伍研制现代中药[J].中国天然药物,2005,3(5):258-261.
[5] 杨洪军,雷燕,唐仕欢,等.发现·辨识·优化——中药新药设计的核心与关键[J].世界科学技术-中医药现代化,2011,13(l):153-158.
[6] 刘晛,李霁,杨戈,等.活血药有效组分配伍对不稳型心绞痛血瘀证患者炎性水平的影响[J].中国中药杂志,2008,33(24):2950-2953.
[7] 金郁,章飞芳,肖远胜,等.中药标准组分的高效液相色谱/质谱联用(HPLC/MS)表征[J].世界科学技术-中医药现代化,2006,8(3):99-105.
[8] 彭苗苗,方芸.中药复方药效物质基础研究进展[J].中国药房,2010, 21(7):659-661.
[9] 韩胜男,张晓杭,周培培,等.化学计量学在中药组效关系研究中的应用进展[J].中国中药杂志,2014,39(14):2595-2602.
摘要:组分中药是近10余年在中药界出现的新名词,是以我国中药研发和中药制药行业与国际接轨为始动因素,在中药现代化进程中和创新中药发展中不断被接受和认可的新的中药研发模式(即组分配伍)而形成的中药产品。其产生有着厚重的中医药历史积淀和鲜明的时代特点,与我国传统中医药理论、当代中药发展大势、临床疾病治疗需求及现代科学技术发展等密不可分。为推进组分中药的发展,本文对其产生背景进行回顾,对未来发展趋势进行展望,以期更加清楚地认识组分中药是现代中药发展的一个重要方向。
关键词:组分中药;产生背景;发展趋势
中图分类号:R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2016)05-0001-05
Review on Original Background of Multi-component Chinese Medicine and Its Future Expectation LIU Li-mei1, ZHANG Jun-hua2, YUE Guang-xin1, BAI Dong1, LIU Zhen-li1, WANG Chun1, WANG Rui-hai1, SONG Zhi-qian1 (1. Institute of Basic Theory of TCM, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)
Abstract: “Multi-component Chinese medicine” (MCC Medicine) is a new TCM concept in recent ten years. It is a new formed TCM product accepted and approved by the new mode (component compatibility of medicines) for TCM research and development, which originated from TCM research and development and TCM pharmaceutics. MCC Medicine contains massive historical accumulation of TCM and distinctive characteristics of the times, which is closely connected with the TCM theory, current trend of the TCM development, clinical treatment requirements, and the development of modern science and technology. In order to promote the development of MCC Medicine, this article reviewed its original background and future trend, with a purpose to make clear the direction for the development of MCC Medicine.
Key words: multi-component Chinese medicine; original background; future trend
组分中药是随着中药现代化进程不断发展而出现的新的研究热点,是现代中药研究开发的一个方向。了解组分中药的提出、构建及发展过程,对相关研究开发具有重要意义。兹从组分中药产生的时代背景、现代疾病临床治疗需求、研究思路突破的理论依据、现代科学技术的支撑及其研究意义5方面阐述组分中药产生的客观性和现实性,并对组分中药的未来进行展望。
1 中药现代化是时代发展的必然要求
1995年,香山科学会议提出“中药现代化发展的战略思考”;1996年,国家科技部开展“中药现代化
基金项目:国家重点基础研究发展计划(2012CB518401)
科技产业行动”,设置了国家攻关计划项目“中药现代化发展战略研究”;1998年,“中药现代化科技产业行动计划”滚动列为“九五”科技攻关计划项目。自此,中药现代化研究成为全国中医药科研院所、中药制药企业、中医药高等院校等中医药科研、生产、教学单位共同面临的重大课题,同时也是我国医药研究领域具有独特优势的研究内容。
现代中药是指来源于传统中药的经验和临床,依靠现代先进科学技术的方法和手段,遵循严格的规范标准所研制出的优质、高效、安全、稳定、质量可控、服用方便并具有现代剂型的新一代中药,其科技含量高,具有“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)及“三便”(便于储存、携带和服用)等特点,符合并达到国际医药主流市场对产品的标准和要求,可以在国际上广泛流通[1]。围绕中药现代化的现代化、产业化、国际化三方面的内容,中医药从业人员开展了广泛地研究和探讨。
20世纪90年代末,我国中药产业初步形成了一定规模的产业体系,成为我国国民经济和社会发展中一项具有较强发展优势和广阔市场前景的战略性产业。但总体上看,我国中药的质量标准体系还不够完善,质量检测方法及控制技术比较落后;中药生产工艺及制剂技术水平较低;中药研究开发技术平台不完善,创新能力较弱;中药企业管理水平普遍较低,市场竞争力不强,缺乏国际竞争力[2]。为加强科技进步和技术创新,推进中药现代化,2002年,国务院办公厅转发了科技部等八部门联合制定的《中药现代化发展纲要》,由此再度引发了国内外相关科研人员对中医药的高度关注和积极参与。
中药现代化发展强调继承和创新相结合。继承和发扬中医药学特色和优势,充分利用科学理论和先进技术手段,借鉴现代医药和国际植物药的开发经验,努力挖掘中医药学宝库,不断创新,积极开发具有自主知识产权的中药创新产品,全面提高中药的研究开发能力和生产水平,这是中药现代化发展的基本原则之一。
中药现代化发展战略目标提出,坚持“继承创新、跨越发展”的方针,依靠科技进步和技术创新,构筑国家现代中药创新体系。要开发一批疗效确切的中药创新产品,在保证中药疗效前提下,提高质量控制水平,加快疗效确切、使用安全、质量可控的中药新产品开发和传统中成药的二次开发,实现中药品种进入国际医药主流市场,这些成为要实现的具体任务。
在中药现代化发展基本原则和战略目标的指导下,加强多学科交叉配合,深入进行中药药效物质基础、作用机理、方剂配伍规律等研究,重视中医药基础理论的研究与创新,特别是与中药现代化发展密切相关的理论研究如组方理论等,成为基础理论研究的重点任务。选择经过长期中医临床应用证明疗效确切、用药安全,具有特色的经方、验方,开发中药现代制剂产品;同时,根据国际市场需求,进行针对性新药研究开发,实现在发达国家进行药品注册,促进我国中药进入发达国家药品主流市场,成为中药产品创新重点任务。
由此可见,对中医药理论进行科学阐释,研制具有自主知识产权的创新中药,建立与国际接轨的中药质量标准等,是实现中药现代化的最基本要求和时代形势发展所在,也由此引发了创新中药的研发。
2 中医药整体调节的治病原则符合现代疾病临床治疗的需求
现代疾病以慢性病、疑难病为主,其特点是发病机制复杂,发病过程涉及多个脏器。西药治疗疾病特点是单靶点对抗治疗,单一化学成分药物很难解决临床复杂疾病的治疗需求,且不良反应较大,长期使用有诸多弊端,对复杂性疾病治疗的局限性越加明显。因此,多靶点、多组分治疗已成为多因素复杂性疾病治疗的发展方向。中医治病采用辨证论治的方法,通过中药配伍,以方剂的形式对疾病进行综合治疗。配伍是中医用药的特色和优势所在,其治病特点是多靶点、多环节,注重整体调节,这种治疗原则符合现代疾病治疗的发展趋势。近年来,国外医药研究机构和制药企业已经意识到了多组分药物治疗的优势,出现了多组分治疗(multicomponent therapeutics)和多靶点治疗(multi-target therapeutics)等多靶点药物设计理念,重要的国外药学杂志如Nature Review Drug Discovery和Drug Discovery Today等都对多组分药物做出了展望,在肯定其合理性的前提下,提出要在深入了解疾病发生发展机制的基础上,设计多分子-多靶点药物,并已开展了多组分药物的设计与开发工作。如CombinatorX对1000多个美国FDA已批准上市药物进行大规模系统性组合筛选,从中找出了几十对小分子药物组合物,现有3种进入临床研究[3]。目前,多成分、固定比例药物研发成为国际新药研发的新趋势。几千年来,依据中医药理论进行配伍而形成的方剂是中药通过多成分协同/拮抗的整合调节而发挥减毒增效的治疗目的,中医方剂配伍使用形式符合现代疾病临床治疗需求及国际医药产业研究与发展的趋势。
3 中药新药研究思路的突破催生了组分配伍研究
毋庸置疑,对复杂性疾病,中药在临床治疗中具有独特的优势,有时甚至发挥着西药无法比拟的治疗效果。中药在临床应用的基本形式是由饮片配伍而形成的方剂,其所含化学成分十分复杂,构成了一个复杂体系。如何筛选、评价方剂中的活性成分,以及多种成分在体内如何相互作用产生综合疗效,这些都是需要回答的问题。另外,作为临床应用的中药,要保证其疗效稳定,需要有其合理的质量控制标准,制定标准的依据是什么,这些牵涉到中药研究开发的一系列问题。总体上,传统中药缺乏对药效物质的分析和质量控制,缺乏药物活性筛选和疗效评价的方法,这些因素制约了中药新药的发展。因此,中药新药研究方法必须有所突破,只有更新药物设计理念,才能适应新的药物发展需求,满足临床应用。同时,方剂作用的人体也是一个复杂系统,面对双重复杂系统,必须在复杂性科学理论的指导下,将复杂系统中非线性规律部分降阶、降维为线性规律去研究,而多个线性规律的综合有助于对复杂系统的认识[4]。为解决上述复杂问题,遵循“复杂-简单-复杂”的原则,在发挥中医药理论优势、保持中药方剂配伍特点的同时,借鉴现代药学的研究方法,以中药新药的研制为突破口,创新中药新药的研究方法,使问题简单化。基于此,在1999年科技部专门设立的“‘973计划中医理论研究专项”中,王永炎和张伯礼两位院士承担了 “方剂关键科学问题的基础研究”项目,带领团队开展了方剂配伍理论和关键技术研究。在研究过程中,逐渐凝练目标,创新性提出以组分配伍研制现代中药的理念,创建了基于组效关系的组分配伍研制现代中药的理论模式和相关技术体系。从药效物质制备关键技术、药效物质分析方法和技术、活性筛选及评价、有效组分配比优化筛选模式等几方面进行研究,建立了相应的技术体系,实现从饮片配伍到组分配伍的转变[4],为现代中药的发现与设计开拓了思路和途径。由此,在中医药研究领域展开了广泛的组分配伍研究。
4 现代科学技术应用使组分中药的诞生成为可能
现代科学技术研究和应用,多学科交叉渗透,为组分发现辨识和制备分析、明确药效物质基础、确定组效关系、建立组分配伍优化方法、进行组分库数据管理等创新中药研究的实现提供了技术支撑,使组分中药的诞生成为可能。
在组分发现辨识研究中,组分中药的处方既可以来源于临床有效方剂,又可以通过对数据库中名老中医医案、验方、古代方剂、民族药等数据挖掘寻找组方规律,还可以根据已有中药组分药理研究结果,针对病理环节和治疗需求设计组分科研处方。数据挖掘具体方法可采用数据挖掘技术中的无监督技术进行,在无人为干预的情况下,根据变量特点,从处方数据中挖掘出隐含在其中的核心组合,无监督方法中的复杂系统熵聚类、无监督随机神经网络、K均值聚类3种技术能高效和准确地从数据中提取出核心组合,实现组分处方发现[5]。针对病理环节的组分科研处方,如银丹通络胶囊,由丹酚酸、三七总皂苷、银杏提取物3个组分构成,其分别对血管内皮损伤、心肌耗氧量、血栓形成等病理环节起治疗作用,组成了具有活血作用的有效组分配伍中药,可有效治疗不稳定性心绞痛血瘀证,并能明显抑制其炎性水平[6]。
在组分的制备分析中,建立规范化、重复性好的中药标准组分提取分离平台,包括多模式多柱色谱系统及多元检测技术、化学指纹图谱的分析技术、制备分离技术及计算机数据管理等,可实现各种技术的系统集成[4]。综合运用多种现代提取分离技术,并将其有机结合,可快速、高效、系统、重复地提供大量中药组分。溶剂提取、超临界萃取及溶剂分配等技术方法将中药总成分分为不同极性的标准提取部位;现代新型分离材料、技术的应用,如硅胶基质的亲水性色谱填料、组合大孔树脂技术、组合分子印迹技术、差异化富集策略,使中药强极性组分、类组分、同系组分、微量组分的系统分离制备能够实现。光谱、质谱分析技术的应用,如液相色谱、气相色谱、质谱及液相-质谱、气相-质谱联用技术,使组分化学表征、生物学表征得以实现。如液相色谱/二级管阵列检测器/离子阱质谱联用对标准组分的成分进行初步、快速地分离分析,以完成定性定量研究,为中药材物质基础研究、标准组分制备、标准组分表征提供数据信息,并为标准化过程控制和质量标准的建立提供基本数据[7]。
在明确药效物质基础研究中,各种新兴技术的发展为中药复方药效物质基础的研究提供了有力工具,如膜分离、血清药理学、血清药物化学、药动学、生物膜色谱、Caco-2细胞、指纹图谱、计算机学和高通量筛选等技术的发展,以及天然组合化学库和中药多靶点作用机制、系统生物学、化学物质组学等理论体系的发展,使药效物质基础研究取得了长足进步[8]。
在确定组效关系研究中,“基于系统建模和实验研究相结合的中药有效成分辨识”策略在实践中得以尝试。其核心思想是“中药化学成分-入血成分-活性评价-建模分析-有效成分”,充分分析中药的化学成分(中药物质组)和入血成分(血清药学化学),然后进行多指标组合的药效学研究,再通过系统建模建立中药多成分组合与药效活性的关联性,辨识有效成分[5]。中药组效关系研究目的是通过采用现代分析手段,对中药中化学成分进行定性定量,并采用动物或细胞试验,检测中药药效活性,用以建立中药化学成分与药效之间的相互关系,其难点在于关系模型的建立。目前,化学计量学方法已应用于中药组效关系的研究,方法有:①多元统计分析,包括回归分析、相关分析、主成分分析、偏最小二乘分析、灰色关联度分析、因果发现算法、最小角(LARS)回归算法;②人工神经网络,包括BP神经网络、径向基神经网络、支持向量回归机、多层人工神经网络[9]。同时,多目标优化方法也应用到中药组效关系研究中,方法有:①权重系数法(层次分析法、熵权法、综合权重法);②进化算法(可变目标权重聚合法、小生存环境Pareto遗传算法、非支配排序遗传算法)[10]。在进行组分配伍优化中,目前常用的优化设计方法有基线等比增减设计、药对协同效应设计、正交设计、均匀设计、极性分段筛选设计、因果关系发现设计、实验设计-非线性建模-多目标优化(ED-NM-MO)三联法等[11],这些方法具有可操作性和实用性,在研究中具有实际应用的范例。
5 组分中药研究推动中药现代发展和新药创制
组分中药是中药创新的一个突破口,从组分中药所具备的特征[12](按照中医理论配伍组方、临床适应病证明确且有较强针对性、新方的物质基础及作用机理相对清楚、药物质量稳定、可控及适于产业化推广)我们可以看出,它的出现不仅在于中药产品的更新,更重要的在于它奠定了现代中药创制理论的基础,构建了现代中药产业关键技术,符合中药产业发展的战略需求,指明了中药发展的方向。
国家“973计划”“方剂关键科学问题的基础研究”(G1999054400)及“方剂配伍规律研究”(2005CB523400)项目已建立并初步完善了组分配伍研发中药新药的新模式,建立了以组分配伍创制现代中药的关键技术链,构建了药性相关数据库及数字化中药组分库,并建立了基于组分配伍的组-效、时-效关系及组分配伍多靶点整合调节作用的组分配伍研制现代中药技术平台,完善了心血管系统整体、器官、细胞等多层次的方剂作用机理研究平台[4,12-14]。目前,按照“973计划”“治疗心血管疾病有效方剂组分配规律研究”(2012CB518400)任务书的要求,在以往研究基础上,项目组选择疗效确切的方剂,以药效物质、作用机理相对清楚的中药组分为基础,遵从“突出主效应,兼顾次效应,降低副效应”的配伍策略,继续开展组分配伍优化设计方法,建立中药多组分体内过程、药物“七情和合”的相互作用、网络调控机制研究等关键技术,以诠释“七情和合”配伍理论的科学内涵,为创新中药研制提供理论基础和技术支撑。
组分中药是中药组分配伍的产物。配伍是组分中药的灵魂,所以组分配伍是组分中药研究的根本。组分配伍研究的主要目的是从现代医学的角度证实方剂配伍理论的科学性,寻找发挥增效减毒作用最佳组分组合,揭示方剂配伍真实物质基础及其存在规律,指导临床用药,提高治疗效果。其研究意义旨在探索现代方剂配伍理论,推动中药现代发展和新药研制。
6 小结
当然,组分中药只是整个现代中药研究的一个分支,且并非所有中药都适合做组分中药,组分配伍也代替不了饮片配伍。其适用范围是:靶标清楚,药效物质明确,有评价标准,还有金标准的一些小复方。组分中药改造药物也是临床疗效明确的小复方,针对的是病的治疗。组分中药研究的重点和落脚点应把安全性放在首位,其次是临床疗效评价。
在2012年第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上,与会专家对组分中药的重要问题达成共识,即组分中药是在传承基础上的创新,其特征是药效物质和作用机理相对清楚,具有“安全、有效、稳定、可控”的药物特征,并具有复方、配伍、多途径、多靶点、多效应整合调控作用模式等中医药特点,现阶段的开发途径应源于临床疗效确切的经方验方。会议明确,组分中药研制是中药现代化的一个重要方向,是中药走向国际医药主流市场的重要途径,对中药产业发展、国际化及产学研结合具有重要意义[15]。
第418次香山会议对组分中药给予了肯定和前景展望。未来组分中药还应在身份定位、适应范围方面进一步明确,完善组分配伍理论,不断丰富方法学体系,加强实践推广,深入开展组分中药全方位研究,为推动现代中药发展发挥更大的作用。
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