降糖精颗粒影响2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1表达的降糖机制研究
乔楠 陈亚琴 徐作俊 蒋晟昰 曹拥军 袁颢瑜
摘要：目的 观察降糖精颗粒对2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的影响，从而揭示降糖精颗粒降低2型糖尿病患者血糖的机制。方法 将40例2型糖尿病患者采取随机双盲法分为降糖精组和对照组。通过8周的观察，比较2组患者血糖、糖化血红蛋白（ HbAlc）和中医症状积分的变化。结果 2 组用药前各项指标无显著差异;用药后，降糖精组空腹血糖、餐后2h血糖、HbAlc、0GLP-1、30GLP-1较治疗前比较有统计学差异（P<0.05）;与对照组比较，空腹血糖、餐后2h血糖、HbAlc低于对照组，0GLP-1、30GLP-1高于对照组，治疗8周时降糖精组症状明显减轻，有统计学差异（P<0.05）。结论 降糖精颗粒通过降低2型糖尿病患者的血糖、HbAlc，提高GLP-1来改善2型糖尿病患者的糖代谢。
关键词：降糖精颗粒;2型糖尿病;胰高血糖素样肽-1;糖代谢;中医症状积分
中图分类号：R587.1 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2018）09-0025-03
Study on Hypoglycemic Mechanism of Jiangtangjing Granules on Glucagon-like
Peptide-1 Expression in Type II Diabetic Patients
QIAO Nan1， CHEN Ya-qin1， XU Zuo-jun1， JIANG Sheng-shi1， CAO Yong-jun1， YUAN Yu-yu2
（1. Department of Endocrinology， Traditional Chinese Medicine Hospital of Nantong City， Nantong 226001， China;
2. Hubei University of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430065， China）
【Abstract】Objective： To observe the effect of Jiangtangjing Granules on glucagon-like peptide-1 （GLP-1） in type 2 diabetic patients and to reveal the mechanism of the granules in reducing blood glucose in type 2 diabetic patients. Methods： 40 type 2 diabetic patients were randomly divided into hypoglycemic group and control group by double blind method. The changes of blood glucose， glycosylated hemoglobin （HbAlc） and TCM symptom scores were compared between the two groups by 8-week observation. Results： There were no significant differences between the two groups before the treatment， but after treatment， the fasting blood glucose， 2h postprandial blood glucose， HbAlc， 0GLP-1 and 30GLP-1 in the hypoglycemic group were statistically different compared with those before treatment （P<0.05）， When compared with the control group， the fasting blood glucose， 2h postprandial blood glucose and HbAlc were lower than those of the control group， and 0GLP-1 and 30GLP-1 was higher than those of the control group. The symptoms of the hypoglycemic group were significantly relieved after 8 weeks of treatment. There was a statistical difference （P<0.05）. Conclusion： Jiangtangjing Granules can improve the glucose metabolism of type 2 diabetic patients by reducing blood glucose and HbAlc and increasing GLP-1.
【Key words】Jiangtangjing granules， type 2 diabetes， glucagon-like peptide-1， glucose metabolism， TCM symptom score
糖尿病是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起的一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。2型糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，尤其在发展中国家增加速度将更快，呈流行势态。2010年《中国2型糖尿病防治指南》中指出我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为 9.7%，现已成为糖尿病患病人数最多的国家。目前糖尿病已成为继心血管病和肿瘤之后，威胁人们健康和生命的第3位非传染性疾病。因此寻求一种更有效的经济型治疗药物以及寻找能够改善胰岛B细胞功能的方法已成为目前糖尿病研究领域关注的重点。近2年以本院内分泌科治疗糖尿病的验方“降糖精颗粒”为研究对象，观察其对2型糖尿病患者GLP-1的影响，探討降糖精颗粒改善2型糖尿病糖代谢的机制。
1 資料与方法
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准 参照目前国际上通用的WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准（1999）：空腹血糖>7.0mmol/L，或糖耐量试验中服糖后2h血糖≥11.1mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L[1]。且分型属于2型糖尿病。
1.1.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床指导原则》[2]气阴两虚证型消渴病诊断标准：具有主症：咽干口燥、倦怠乏力;次症：多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心悸失眠、溲赤便秘;舌脉：舌红少津液，苔薄或花剥，脉细数无力或细而弦。
1.1.3 排除标准[3] 年龄在18岁以下或65岁以上者;虽然血糖高于正常，但试验导入阶段通过饮食控制、增加活动量等，血糖检测下降至诊断值以下者;妊娠或哺乳期妇女;合并有其他严重原发性性疾病者，或合并精神病患者;试验前1月内有糖尿病酮症算中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者。
1.2 一般资料 入选的全部患者均来自本科2014年4月—2015年12月门诊治疗的2型糖尿病患者。随机双盲法分为降糖精组、对照组，每组各20例。其中降糖精组：男12例，女8例;年龄24～65岁，平均（53.68±14.28）岁;病程4月～6 a，平均2.8 a。对照组：男14例，女6例;年龄22～63岁，平均（53.64±13.52）岁;病程3月～6 a，平均3.0 a。2组一般资料（性别、平均年龄、病程、病情）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.3 治疗方法
1.3.1 基础治疗[3] 运动干预：对每一个特定的患者分析其运动的益处和风险，根据患者的具体情况、病情、用药情况，制定合理、可行的运动方案。运动项目、强度、持续时间、频率、时间选择均个体化，定期评估;饮食干预：尽量实行“固定碳水化合物的糖尿病配餐计划”每日摄入总热量为25～40 kcal/kg理想体重的食物，其中碳水化合物占50%、蛋白质占20%及脂肪30%，并参考患者的其他情况和需求加以增减。餐前喝汤、细嚼慢咽;餐前予水果、少食多餐;控制主食、纤维膨胀。
1.3.2 分组治疗 对照组：原有降糖西药方案保持不变;降糖精组：原降糖西药方案不变的基础上，予加用本院制剂降糖精颗粒（批准文号：苏药制字Z04001366）。主要成分：黄芪、制黄精、薏苡仁、山药、葛根、生山楂、水蛭、白芥子等。每次10 g，每日3次，饭前服用。2组治疗疗程均为8周。
1.4 观察指标 所有病例入组后空腹静脉抽血检查肝、肾功能、HbA1c，FBg，PBG等常规检查、0GLP-1、30GLP-1测定及中医症状积分评价：症状积分评价内容详见表1。服药8周后复查上述指标。
表1 中医症状积分评价内容
2 结果
2.1 2组治疗前后糖代谢及HbAlc变化比较 见表2。
表2 2组治疗前后糖代谢HbAlc的影响（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，#P<0.05
2.2 2组治疗前后GLP-1变化比较 见表3。
表3 2组治疗前后GLP-1变化比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，#P<0.05
2.3 2组治疗前后中医症状积分变化比较 见表4。
表4 2组治疗前后中医症状积分变化比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，#P<0.05
2.4 肝肾代谢相关指标 治疗8周后，2组肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶各项指标均在正常范围内，降糖精组与对照组比较无统计学差异（P>0.05）。
3 讨论
现代医学对2型糖尿病的病因及发病机制的细节尚未充分明确，仍缺乏针对病因的治疗，目前主要强调早期、长期、综合治疗以及治疗措施个体化原则，其治疗目标不仅是纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，还应提高患者的生活质量[4]。近年来，胰高血糖素样肽-l（GLP-1）及其衍生物成为糖尿病治疗研究的热点。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种生理促胰岛素激素，它通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胃排空和胰升血糖素的分泌等多重机制来维持体内血糖的稳态。
2型糖尿病属于祖国医学“消渴”范畴，认为胃为水谷之海，主腐熟水谷，脾为后天之本，主运化，为胃行其津液。或饮食不节，或劳倦过度，脾失健运，升降失常，津液失布，谷气壅滞，燥热内生，胃火炽盛，脾阴不足，阴津亏耗，则口渴多饮，多食善饥;脾气虚不能转输水谷精微，则水谷精微下流注入小便，故小便味甘;水谷精微不能濡养肌肉，故形体日渐消瘦。故脾胃是消渴发生的中间环节，因此，降糖精是本院内分泌科经长期临床实践总结的治疗糖尿病的结晶，体现了“从脾论治糖尿病”的中医治疗方法。其方中黄芪为君，具有升清阳，补
肺气，布精微之功效，为补气升阳之要药，气旺则阴津得以化生，津液生则渴可止;臣以制黄精、薏苡仁、葛根清热滋阴，生津润燥而止渴;佐以生山楂 、水蛭、 白芥子祛瘀通络;使以山药三焦并理，能助诸药上补肺金生津止渴、中健脾胃输布津液，下补肾元而缩尿涩精。诸药合用，标本兼顾，共奏益气健脾、化浊通脉之功效。现代药理实验证明：益气健脾养阴中药具有刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，修复受损的胰岛细胞，增加肝糖原，抑制糖原异生等作用[5]。通过本研究，推断降糖精颗粒降低血糖的机制与调节血清GLP-1有关。糖尿病发病之初多以气阴两虚为本，瘀浊阻络为标。脾气亏损、升清失健，摄精无权，精气下泻，肾气亏虚，封藏失职，固精无力，精气外泻;气阴虚损，瘀浊内生，闭阻肾络[6]。就饮食物消化吸收过程来看，小肠是向机体输送营养物质的最主要的器官，而脾运化作用于整个过程。如果说脾与胃之间是一个循环关系，那么脾与肠之间的循环关系就更为重要。脾所运化的物质大部分来源于小肠的受盛化物、泌别清浊，小肠功能一旦受损，必受影响及脾，而脾又会反过来影响小肠。胃与小肠的关系亦如此。GLP-1的出现恰恰证明了脾胃肠三者之间的这种联系。
总之，本研究利用院内制剂降糖精颗粒观察了其改善2型糖尿病患者糖代谢的疗效，在此基础上进一步探讨了其在治疗2型糖尿病中对GLP-1分泌的影响，发现降糖精颗粒通过提高GLP-1来改善2型糖尿病患者的糖代谢。降糖精颗粒的这种作用的分子学机制是以后探讨的重点，需进一步研究。
参考文献：
[1]陆再英，钟南山.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2010：778-779.
[2]卫生部.中药新药临床指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：234-235.
[3]曹拥军，陈亚琴，李靖，等.降糖精颗粒治疗 2 型糖尿病疗效观察及机制探讨[J].中国实验方剂学杂志，2013，7（4）：307-309.
[4]陈家伦.临床内分泌学[M].上海：上海科学技术出版社，2011：1045.
[5]陶枫，黄璐.从脾论治糖尿病的研究概况[J].上海中医药杂志，2001，（2）：47-49.
[6]李妍，耿峰，穆象山.健脾祛湿法治疗2型糖尿病探要[J].实用中医内科杂志，2008，22（9）：35.
（收稿日期：2018-05-07）
摘要：目的 观察降糖精颗粒对2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的影响，从而揭示降糖精颗粒降低2型糖尿病患者血糖的机制。方法 将40例2型糖尿病患者采取随机双盲法分为降糖精组和对照组。通过8周的观察，比较2组患者血糖、糖化血红蛋白（ HbAlc）和中医症状积分的变化。结果 2 组用药前各项指标无显著差异;用药后，降糖精组空腹血糖、餐后2h血糖、HbAlc、0GLP-1、30GLP-1较治疗前比较有统计学差异（P<0.05）;与对照组比较，空腹血糖、餐后2h血糖、HbAlc低于对照组，0GLP-1、30GLP-1高于对照组，治疗8周时降糖精组症状明显减轻，有统计学差异（P<0.05）。结论 降糖精颗粒通过降低2型糖尿病患者的血糖、HbAlc，提高GLP-1来改善2型糖尿病患者的糖代谢。
关键词：降糖精颗粒;2型糖尿病;胰高血糖素样肽-1;糖代谢;中医症状积分
中图分类号：R587.1 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2018）09-0025-03
Study on Hypoglycemic Mechanism of Jiangtangjing Granules on Glucagon-like
Peptide-1 Expression in Type II Diabetic Patients
QIAO Nan1， CHEN Ya-qin1， XU Zuo-jun1， JIANG Sheng-shi1， CAO Yong-jun1， YUAN Yu-yu2
（1. Department of Endocrinology， Traditional Chinese Medicine Hospital of Nantong City， Nantong 226001， China;
2. Hubei University of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430065， China）
【Abstract】Objective： To observe the effect of Jiangtangjing Granules on glucagon-like peptide-1 （GLP-1） in type 2 diabetic patients and to reveal the mechanism of the granules in reducing blood glucose in type 2 diabetic patients. Methods： 40 type 2 diabetic patients were randomly divided into hypoglycemic group and control group by double blind method. The changes of blood glucose， glycosylated hemoglobin （HbAlc） and TCM symptom scores were compared between the two groups by 8-week observation. Results： There were no significant differences between the two groups before the treatment， but after treatment， the fasting blood glucose， 2h postprandial blood glucose， HbAlc， 0GLP-1 and 30GLP-1 in the hypoglycemic group were statistically different compared with those before treatment （P<0.05）， When compared with the control group， the fasting blood glucose， 2h postprandial blood glucose and HbAlc were lower than those of the control group， and 0GLP-1 and 30GLP-1 was higher than those of the control group. The symptoms of the hypoglycemic group were significantly relieved after 8 weeks of treatment. There was a statistical difference （P<0.05）. Conclusion： Jiangtangjing Granules can improve the glucose metabolism of type 2 diabetic patients by reducing blood glucose and HbAlc and increasing GLP-1.
【Key words】Jiangtangjing granules， type 2 diabetes， glucagon-like peptide-1， glucose metabolism， TCM symptom score
糖尿病是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起的一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。2型糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，尤其在发展中国家增加速度将更快，呈流行势态。2010年《中国2型糖尿病防治指南》中指出我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为 9.7%，现已成为糖尿病患病人数最多的国家。目前糖尿病已成为继心血管病和肿瘤之后，威胁人们健康和生命的第3位非传染性疾病。因此寻求一种更有效的经济型治疗药物以及寻找能够改善胰岛B细胞功能的方法已成为目前糖尿病研究领域关注的重点。近2年以本院内分泌科治疗糖尿病的验方“降糖精颗粒”为研究对象，观察其对2型糖尿病患者GLP-1的影响，探討降糖精颗粒改善2型糖尿病糖代谢的机制。
1 資料与方法
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准 参照目前国际上通用的WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准（1999）：空腹血糖>7.0mmol/L，或糖耐量试验中服糖后2h血糖≥11.1mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L[1]。且分型属于2型糖尿病。
1.1.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床指导原则》[2]气阴两虚证型消渴病诊断标准：具有主症：咽干口燥、倦怠乏力;次症：多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心悸失眠、溲赤便秘;舌脉：舌红少津液，苔薄或花剥，脉细数无力或细而弦。
1.1.3 排除标准[3] 年龄在18岁以下或65岁以上者;虽然血糖高于正常，但试验导入阶段通过饮食控制、增加活动量等，血糖检测下降至诊断值以下者;妊娠或哺乳期妇女;合并有其他严重原发性性疾病者，或合并精神病患者;试验前1月内有糖尿病酮症算中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者。
1.2 一般资料 入选的全部患者均来自本科2014年4月—2015年12月门诊治疗的2型糖尿病患者。随机双盲法分为降糖精组、对照组，每组各20例。其中降糖精组：男12例，女8例;年龄24～65岁，平均（53.68±14.28）岁;病程4月～6 a，平均2.8 a。对照组：男14例，女6例;年龄22～63岁，平均（53.64±13.52）岁;病程3月～6 a，平均3.0 a。2组一般资料（性别、平均年龄、病程、病情）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.3 治疗方法
1.3.1 基础治疗[3] 运动干预：对每一个特定的患者分析其运动的益处和风险，根据患者的具体情况、病情、用药情况，制定合理、可行的运动方案。运动项目、强度、持续时间、频率、时间选择均个体化，定期评估;饮食干预：尽量实行“固定碳水化合物的糖尿病配餐计划”每日摄入总热量为25～40 kcal/kg理想体重的食物，其中碳水化合物占50%、蛋白质占20%及脂肪30%，并参考患者的其他情况和需求加以增减。餐前喝汤、细嚼慢咽;餐前予水果、少食多餐;控制主食、纤维膨胀。
1.3.2 分组治疗 对照组：原有降糖西药方案保持不变;降糖精组：原降糖西药方案不变的基础上，予加用本院制剂降糖精颗粒（批准文号：苏药制字Z04001366）。主要成分：黄芪、制黄精、薏苡仁、山药、葛根、生山楂、水蛭、白芥子等。每次10 g，每日3次，饭前服用。2组治疗疗程均为8周。
1.4 观察指标 所有病例入组后空腹静脉抽血检查肝、肾功能、HbA1c，FBg，PBG等常规检查、0GLP-1、30GLP-1测定及中医症状积分评价：症状积分评价内容详见表1。服药8周后复查上述指标。
表1 中医症状积分评价内容
2 结果
2.1 2组治疗前后糖代谢及HbAlc变化比较 见表2。
表2 2组治疗前后糖代谢HbAlc的影响（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，#P<0.05
2.2 2组治疗前后GLP-1变化比较 见表3。
表3 2组治疗前后GLP-1变化比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，#P<0.05
2.3 2组治疗前后中医症状积分变化比较 见表4。
表4 2组治疗前后中医症状积分变化比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，#P<0.05
2.4 肝肾代谢相关指标 治疗8周后，2组肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶各项指标均在正常范围内，降糖精组与对照组比较无统计学差异（P>0.05）。
3 讨论
现代医学对2型糖尿病的病因及发病机制的细节尚未充分明确，仍缺乏针对病因的治疗，目前主要强调早期、长期、综合治疗以及治疗措施个体化原则，其治疗目标不仅是纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，还应提高患者的生活质量[4]。近年来，胰高血糖素样肽-l（GLP-1）及其衍生物成为糖尿病治疗研究的热点。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种生理促胰岛素激素，它通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胃排空和胰升血糖素的分泌等多重机制来维持体内血糖的稳态。
2型糖尿病属于祖国医学“消渴”范畴，认为胃为水谷之海，主腐熟水谷，脾为后天之本，主运化，为胃行其津液。或饮食不节，或劳倦过度，脾失健运，升降失常，津液失布，谷气壅滞，燥热内生，胃火炽盛，脾阴不足，阴津亏耗，则口渴多饮，多食善饥;脾气虚不能转输水谷精微，则水谷精微下流注入小便，故小便味甘;水谷精微不能濡养肌肉，故形体日渐消瘦。故脾胃是消渴发生的中间环节，因此，降糖精是本院内分泌科经长期临床实践总结的治疗糖尿病的结晶，体现了“从脾论治糖尿病”的中医治疗方法。其方中黄芪为君，具有升清阳，补
肺气，布精微之功效，为补气升阳之要药，气旺则阴津得以化生，津液生则渴可止;臣以制黄精、薏苡仁、葛根清热滋阴，生津润燥而止渴;佐以生山楂 、水蛭、 白芥子祛瘀通络;使以山药三焦并理，能助诸药上补肺金生津止渴、中健脾胃输布津液，下补肾元而缩尿涩精。诸药合用，标本兼顾，共奏益气健脾、化浊通脉之功效。现代药理实验证明：益气健脾养阴中药具有刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，修复受损的胰岛细胞，增加肝糖原，抑制糖原异生等作用[5]。通过本研究，推断降糖精颗粒降低血糖的机制与调节血清GLP-1有关。糖尿病发病之初多以气阴两虚为本，瘀浊阻络为标。脾气亏损、升清失健，摄精无权，精气下泻，肾气亏虚，封藏失职，固精无力，精气外泻;气阴虚损，瘀浊内生，闭阻肾络[6]。就饮食物消化吸收过程来看，小肠是向机体输送营养物质的最主要的器官，而脾运化作用于整个过程。如果说脾与胃之间是一个循环关系，那么脾与肠之间的循环关系就更为重要。脾所运化的物质大部分来源于小肠的受盛化物、泌别清浊，小肠功能一旦受损，必受影响及脾，而脾又会反过来影响小肠。胃与小肠的关系亦如此。GLP-1的出现恰恰证明了脾胃肠三者之间的这种联系。
总之，本研究利用院内制剂降糖精颗粒观察了其改善2型糖尿病患者糖代谢的疗效，在此基础上进一步探讨了其在治疗2型糖尿病中对GLP-1分泌的影响，发现降糖精颗粒通过提高GLP-1来改善2型糖尿病患者的糖代谢。降糖精颗粒的这种作用的分子学机制是以后探讨的重点，需进一步研究。
参考文献：
[1]陆再英，钟南山.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2010：778-779.
[2]卫生部.中药新药临床指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：234-235.
[3]曹拥军，陈亚琴，李靖，等.降糖精颗粒治疗 2 型糖尿病疗效观察及机制探讨[J].中国实验方剂学杂志，2013，7（4）：307-309.
[4]陈家伦.临床内分泌学[M].上海：上海科学技术出版社，2011：1045.
[5]陶枫，黄璐.从脾论治糖尿病的研究概况[J].上海中医药杂志，2001，（2）：47-49.
[6]李妍，耿峰，穆象山.健脾祛湿法治疗2型糖尿病探要[J].实用中医内科杂志，2008，22（9）：35.
（收稿日期：2018-05-07）
