陆家龙教授桑芪首乌方主药对环核苷酸调节作用的探讨
王文平 戴莉雯 毕秋颖 魏丹霞
摘要：“桑芪首乌”方是云南省名老中医陆家龙教授防治高血压及其肾损害的有效经验方，具有平调肝肾阴阳的作用。通过查阅1973～2017年CNKI、维普数据库、PubMed数据库中收录的该方主药对环核苷酸调节作用研究的文献进行论述，为从环核苷酸角度研究“桑芪首乌”方调节机体阴阳作用机制的动物实验寻找理论依据，同时亦为环核苷酸在中医药阴阳学说的研究奠定基础。
关键词：“桑芪首乌”方;环核苷酸;阴阳学说
中图分类号：R249? ?文献标志码：A? ?文章编号：1007-2349（2018）06-0015-03
细胞内外的信息传递和调控是机体生命现象的基础，环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）二者合称为环核苷酸，是细胞信号传导的重要物质。1973年美国生物学家Goldberg根据环核苷酸对细胞功能调节的相互拮抗作用，提出了生物控制的阴阳学说，认为这就是东方医学的阴阳学说的物质基础[1]。“桑芪首乌”方[2-4]主要药物包括桑寄生、黄芪、制首乌、生白芍、天麻、钩藤等13味中药，是云南省名老中医陆家龙教授防治高血压及其所引起的心血管疾病、肾损害的有效经验方，具有平调肝肾阴阳之功效。本文根据陆老学术思想及处方释义，结合1973-2017年CNKI、维普数据库、PubMed数据库中收录的该方主药对环核苷酸調节作用研究的文献报道，为进一步通过动物实验探寻“桑芪首乌”方调节机体阴阳的作用机制提供依据，并为环核苷酸在中医药阴阳学说的研究奠定基础。
1 环核苷酸的基本概念
上个世纪50年代初，sutherland等在研究激素的作用机理时发现，cAMP是ATP在腺苷酸环化酶（AC）的催化下脱去一个焦磷酸形成的一种信号传导物质，cAMP能够激活蛋白激酶PKA，使靶细胞蛋白磷酸化，从而调节细胞反应;1963年Ashmanu发现了具有类似作用cGMP，cGMP是GTP在鸟苷酸环化酶（GC）的催化下形成的另一种信号传导物质，cGMP能够激活蛋白激酶PKG，使靶细胞蛋白磷酸化，从而调节细胞反应。二者合称为环核苷酸，共同参与调节细胞的生理功能和新陈代谢。
2 环核苷酸与中医阴阳学说的研究
老子曰：“万物负阴而抱阳”，万物之中有阴阳，人体之中也可分阴阳。1973年美国生物学家Goldberg在研究环核苷酸功能过程中发现，cAMP与cGMP通常呈拮抗性，能够共同参与调节生物细胞的作用，这与中医阴阳学说中阴阳对立关系相类似，于是提出了细胞功能“阴阳学说”。随后国内研究者进行了环核苷酸与阴阳学说的之间的研究：邝安堃[5]教授率其团队最早开展了血浆cAMP、cGMP含量及其比值与“阳虚”、“阴虚”患者关系的临床研究，结果显示阳虚患者血浆cAMP降低，cGMP显著升高，cAMP/cGMP比值明显降低，而阴虚患者血浆cAMP升高，cAMP/cGMP比值无明显降低，认为血浆中的cAMP、cGMP的改变能够评价阴虚与阳虚之间的状态。夏宗勤等[6]通过观察不同疾病阳虚、阴虚时血浆cAMP、cGMP含量的变化时发现，阳虚者好转时，cAMP含量升高，cAMP/cGMP比值增大，阴虚者好转时，cAMP含量降低，无好转或恶化时升高，从而认为cAMP、cGMP的含量及比值变化还可作为阳虚与阴虚病人病情演变的指标。
2 桑芪首乌方主药对环核苷酸的影响
2.1.桑寄生通过调节环核苷酸产生血管舒张作用及抑制血小板聚集作用桑寄生为桑寄生科植物桑寄生的干燥带叶茎枝，槲皮素在桑寄生中含量较高，是桑寄生药材质量控制的重要指标。刘慧芳等[7]在研究槲皮素对高血压大鼠主动脉环的舒张作用及机制研究中发现，槲皮素能够通过NO-cGMP通路，抑制PDE5A的作用，间接的增加cGMP的含量，从而对大鼠血管平滑肌组织起到松弛作用;Won Jun Oh[8]在研究槲皮素对血小板作用影响实验中发现，槲皮素可能通过激活血小板内的cAMP，参与调控血小板的活化过程，从而使其具有抑制血小板聚集的作用。
2.2.黄芪通过调节环核苷酸产生免疫调节作用及血管舒张作用黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。黄芪多糖、黄芪甲苷为“桑芪首乌”片中的主要成分[2]。王振纲等[9]研究发现黄芪煎剂能够影响小鼠体内环核苷酸的水平，使小鼠血浆cAMP含量增加，cGMP含量减少，可能是黄芪增强小鼠腹腔内巨噬细胞吞噬功能导致的;高建峰等[10]在研究黄芪多糖对小鼠脾淋巴细胞内cAMP、cGMP的影响实验中发现：黄芪多糖可抑制cAMP产生，促进cGMP生成，从而降低cAMP/cGMP比例，提示可能是通过影响脾脏淋巴细胞信号转导而实现其免疫调节作用;王旭慧研究发现黄芪甲苷可通过NO-cGMP途径增加动脉组织cGMP含量，改善内皮依赖性血管舒张作用。
2.3.制首乌通过调节环核苷酸产生舒张血管、滋肾阴作用何首乌为蓼科植物何首乌的干燥块根，其主要成分为大黄素。王为民等[11]在研究大黄素对大鼠体外血管内皮NO/cGMP信号途径的影响中发现，大黄素的内皮依赖性舒血管作用可能通过激活血管内皮细胞中NO/cGMP信号途径来实现的;欧莉采用对大鼠皮下注射氨化可的松注射液的方法建立了肾阴虚的模型，通过检测发现肾阴虚模型大鼠中血清的cAMP含量以及cAMP/cGMP比值与对照组相比均有明显的升高，在给予大鼠何首乌药液后发现血清中cAMP和cAMP/cGMP均有下降，从而证实了其滋肾阴的作用。
2.4.白芍通过调节环核苷酸产生“柔肝解郁”、抗炎及抗心肌缺血作用白芍是毛莨科植物芍药的干燥根，其中芍药苷及芍药内酯苷是其主要的成分。赵丹萍[12]在芍药苷对肝郁模型大鼠海马cAMP、cGMP的影响研究中发现，芍药苷能够降低cAMP水平、升高cGMP，推测其“柔肝解郁”的作用可能是通过调节海马环核苷酸的水平实现的;陈益山等[13]研究发现白芍水提物对中性粒细胞cAMP-PDE活性具有极显著的抑制作用（P<0001），并能显著抑制（P<005）大鼠角叉菜胶致足肿胀和大鼠佐剂性关节炎足肿胀，提示白芍水提物可能通过抑制cAMP-PDE活性，升高炎症细胞cAMP水平发挥抗炎作用;孙敬昌[14]在附子白芍配伍对心肌缺血动物作用的初步观察实验中发现，附子配伍白芍能够降低血浆中的cAMP，调整cAMP/cGMP的比值，使其达到平衡，其治疗心肌缺血可能是因为通过调节环核苷酸造成的。
2.5.天麻通过调节环核苷酸产生血管舒张、抗血小板聚集、调节神经的作用天麻为兰科植物天麻的干燥块茎，天麻中的羟基苯甲醛通过提高血小板cAMP水平、抑制血小板P2Y12受体的表达而发挥抗血小板聚集的作用[15]。刘玮等[16]在天麻最细粉对帕金森病大鼠脑内cAMP/cGMP的调节作用实验研究中发现，经天麻治疗后的帕金森大鼠血清中的cAMP显著上升（P<005），cGMP显著降低（P<005），cAMP/cGMP的比值显著升高（P<005），趋于正常，推测天麻能够通过调节环核苷酸而影响神经细胞代谢。
2.6.钩藤通过调节环核苷酸产生舒血管、改善血管内皮功能作用钩藤为茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤的干燥带钩茎枝，钩藤碱是其主要活性成分[3]。杨素娜[17]通过研究发现，钩藤扩血管机制与NO/cGMP信号通路有关，NO通过提高细胞中GC的活性，使细胞内cGMP水平增高，继之胞浆Ca2+减少，肌球蛋白控链去磷酸化而导致血管舒张。苏文革[18]在对清平降压颗粒（钩藤、黄连、牡丹皮等）治疗高血压实验研究中发现其能够降低SHR大鼠血浆中的cAMP，升高cAMP/cGMP的比值，可能是抑制交感神经亢进及儿茶酚胺分泌实现的。苗治国[19]在研究发现加味镇眩方（钩藤、龙骨、牡蛎、当归等）可以通过影响加NOS/NO/cGMP合成，升高动脉cGMP的含量，改善血管内皮功能。
3 桑芪首乌方陆老遣方用药平调肝肾阴阳释义
云南省名老中医陆家龙教授认为高血压及其肾损害发病的关键在于肝肾阴阳的失调。肝体阴而用阳，气属阳，血属阴，肝气不足无力载血、载津上行头目，或肝气不足无以化生精血、阴不制阳，阴阳失调均可发为头目昏花、视物模糊、口干面燥等。肾内寓真阴真阳，气属阳，精属阴，肾气不固，失于封藏，肾精不足，真阴亏虚，肾阳失制，相火亢盛，阴阳失衡则见五心烦热、舌红少苔、脉弦细等。肝属木，肾属水，水不涵木，虚风内动，则阴阳失调更进一步。“桑芪首乌”方是陆老经过30余年经验总结而成，由桑寄生、黄芪、制首乌、白芍、天麻、钩藤等13味药组成。方中桑寄生、制首乌归肝、肾二经，具有滋养肝肾之阴的作用。白芍味酸，归肝经，补肝血，具有养血敛阴之效。阴血的滋润有赖阳气的温熙，有形之血生于无形之气，黄芪主升主动，故于方中加甘温之品黄芪益气以配阳助阴，以资化源，使气旺血生。天麻味甘性平，归肝经，钩藤味甘性寒，亦归肝经，二者有息风止痉、平肝潜阳之功。肝体阴而用阳，诸药性平，共奏平调肝肾阴阳之功。
4 小结与讨论
高血压引起的心血管疾病及肾损害是渐进的，早期症状容易被忽略，因此，对高血压的治疗不仅满足于将血压控制至靶目标水平，同时，靶器官的保护也是非常重要的[20]。环核苷酸作为信号传导物质，其在体内的浓度变化与诸多疾病的产生密切相关。上个世纪70年代，国内外学者对环核苷酸与阴阳之间的关系进行了研究，认为能够通过环核苷酸的变化来解释疾病阴阳之间的变化。但此后更多学者仅限于从单味中药或单体来研究环核苷酸的变化，缺乏对阴阳学说的深入研究。“桑芪首乌”方是云南省名老中医陆家龙平调肝肾阴阳的有效经验方，以上相关的文献报道也证实了该方中的主药能够通过影响环核苷酸起到调节血管的舒张、提高机体免疫力、抑制血小板聚集等作用从而发挥防治高血压与其所引起的心血管疾病及肾损害的临床作用。因此，值得我们深入地从环核苷酸角度进一步深入研究“桑芪首乌方”平调肝肾阴阳机制作用，并为环核苷酸在中医药阴阳学说的研究奠定了基础。
参考文献：
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[10]高建峰，胡庭俊，高艳艳黄芪多糖对小鼠免疫细胞NO-cGMP信号系统的效应[J].畜牧与兽医，2008（5）：65-67
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[12]赵丹萍，张建军，王旭，等芍药内酯苷、芍药苷对慢性束缚应激肝郁模型大鼠海马单胺类神经递质及cAMP、cGMP的影响[J].世界中药，2017，13（1）：146-150
[13]陈益山，巩忠福，姜代勋，等白芍水提物对cAMP-磷酸二酯酶活性影响及其抗炎效果观察[J].中国兽医杂志，2010，46（8）：20-22
[14]孙敬昌附子白芍配伍的理论探讨及对心肌缺血动物作用的初步观察[J].山东中医药大学学报，2000（3）：209-214
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[17]杨素娜毛钩藤碱及其类似物的合成和药理活性研究[D].复旦大学，2014
[18]苏文革清平降压颗粒治疗中青年原发性高血压的临床及实验研究[D].山东中医药大学，2001
[19]苗治国，陈宝田，吕聪枝加味镇眩颗粒对自发性高血压大鼠血压及血管内皮功能的影响[J].中药新药与临床药理，2009，20（4）：312-315
[20]程馨缘，魏丹霞高血压早期肾损害中西医结合研究进展[J].云南中医中药杂志，2016，37（2）：70-75
摘要：“桑芪首乌”方是云南省名老中医陆家龙教授防治高血压及其肾损害的有效经验方，具有平调肝肾阴阳的作用。通过查阅1973～2017年CNKI、维普数据库、PubMed数据库中收录的该方主药对环核苷酸调节作用研究的文献进行论述，为从环核苷酸角度研究“桑芪首乌”方调节机体阴阳作用机制的动物实验寻找理论依据，同时亦为环核苷酸在中医药阴阳学说的研究奠定基础。
关键词：“桑芪首乌”方;环核苷酸;阴阳学说
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1 环核苷酸的基本概念
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2 环核苷酸与中医阴阳学说的研究
老子曰：“万物负阴而抱阳”，万物之中有阴阳，人体之中也可分阴阳。1973年美国生物学家Goldberg在研究环核苷酸功能过程中发现，cAMP与cGMP通常呈拮抗性，能够共同参与调节生物细胞的作用，这与中医阴阳学说中阴阳对立关系相类似，于是提出了细胞功能“阴阳学说”。随后国内研究者进行了环核苷酸与阴阳学说的之间的研究：邝安堃[5]教授率其团队最早开展了血浆cAMP、cGMP含量及其比值与“阳虚”、“阴虚”患者关系的临床研究，结果显示阳虚患者血浆cAMP降低，cGMP显著升高，cAMP/cGMP比值明显降低，而阴虚患者血浆cAMP升高，cAMP/cGMP比值无明显降低，认为血浆中的cAMP、cGMP的改变能够评价阴虚与阳虚之间的状态。夏宗勤等[6]通过观察不同疾病阳虚、阴虚时血浆cAMP、cGMP含量的变化时发现，阳虚者好转时，cAMP含量升高，cAMP/cGMP比值增大，阴虚者好转时，cAMP含量降低，无好转或恶化时升高，从而认为cAMP、cGMP的含量及比值变化还可作为阳虚与阴虚病人病情演变的指标。
2 桑芪首乌方主药对环核苷酸的影响
2.1.桑寄生通过调节环核苷酸产生血管舒张作用及抑制血小板聚集作用桑寄生为桑寄生科植物桑寄生的干燥带叶茎枝，槲皮素在桑寄生中含量较高，是桑寄生药材质量控制的重要指标。刘慧芳等[7]在研究槲皮素对高血压大鼠主动脉环的舒张作用及机制研究中发现，槲皮素能够通过NO-cGMP通路，抑制PDE5A的作用，间接的增加cGMP的含量，从而对大鼠血管平滑肌组织起到松弛作用;Won Jun Oh[8]在研究槲皮素对血小板作用影响实验中发现，槲皮素可能通过激活血小板内的cAMP，参与调控血小板的活化过程，从而使其具有抑制血小板聚集的作用。
2.2.黄芪通过调节环核苷酸产生免疫调节作用及血管舒张作用黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。黄芪多糖、黄芪甲苷为“桑芪首乌”片中的主要成分[2]。王振纲等[9]研究发现黄芪煎剂能够影响小鼠体内环核苷酸的水平，使小鼠血浆cAMP含量增加，cGMP含量减少，可能是黄芪增强小鼠腹腔内巨噬细胞吞噬功能导致的;高建峰等[10]在研究黄芪多糖对小鼠脾淋巴细胞内cAMP、cGMP的影响实验中发现：黄芪多糖可抑制cAMP产生，促进cGMP生成，从而降低cAMP/cGMP比例，提示可能是通过影响脾脏淋巴细胞信号转导而实现其免疫调节作用;王旭慧研究发现黄芪甲苷可通过NO-cGMP途径增加动脉组织cGMP含量，改善内皮依赖性血管舒张作用。
2.3.制首乌通过调节环核苷酸产生舒张血管、滋肾阴作用何首乌为蓼科植物何首乌的干燥块根，其主要成分为大黄素。王为民等[11]在研究大黄素对大鼠体外血管内皮NO/cGMP信号途径的影响中发现，大黄素的内皮依赖性舒血管作用可能通过激活血管内皮细胞中NO/cGMP信号途径来实现的;欧莉采用对大鼠皮下注射氨化可的松注射液的方法建立了肾阴虚的模型，通过检测发现肾阴虚模型大鼠中血清的cAMP含量以及cAMP/cGMP比值与对照组相比均有明显的升高，在给予大鼠何首乌药液后发现血清中cAMP和cAMP/cGMP均有下降，从而证实了其滋肾阴的作用。
2.4.白芍通过调节环核苷酸产生“柔肝解郁”、抗炎及抗心肌缺血作用白芍是毛莨科植物芍药的干燥根，其中芍药苷及芍药内酯苷是其主要的成分。赵丹萍[12]在芍药苷对肝郁模型大鼠海马cAMP、cGMP的影响研究中发现，芍药苷能够降低cAMP水平、升高cGMP，推测其“柔肝解郁”的作用可能是通过调节海马环核苷酸的水平实现的;陈益山等[13]研究发现白芍水提物对中性粒细胞cAMP-PDE活性具有极显著的抑制作用（P<0001），并能显著抑制（P<005）大鼠角叉菜胶致足肿胀和大鼠佐剂性关节炎足肿胀，提示白芍水提物可能通过抑制cAMP-PDE活性，升高炎症细胞cAMP水平发挥抗炎作用;孙敬昌[14]在附子白芍配伍对心肌缺血动物作用的初步观察实验中发现，附子配伍白芍能够降低血浆中的cAMP，调整cAMP/cGMP的比值，使其达到平衡，其治疗心肌缺血可能是因为通过调节环核苷酸造成的。
2.5.天麻通过调节环核苷酸产生血管舒张、抗血小板聚集、调节神经的作用天麻为兰科植物天麻的干燥块茎，天麻中的羟基苯甲醛通过提高血小板cAMP水平、抑制血小板P2Y12受体的表达而发挥抗血小板聚集的作用[15]。刘玮等[16]在天麻最细粉对帕金森病大鼠脑内cAMP/cGMP的调节作用实验研究中发现，经天麻治疗后的帕金森大鼠血清中的cAMP显著上升（P<005），cGMP显著降低（P<005），cAMP/cGMP的比值显著升高（P<005），趋于正常，推测天麻能够通过调节环核苷酸而影响神经细胞代谢。
2.6.钩藤通过调节环核苷酸产生舒血管、改善血管内皮功能作用钩藤为茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤的干燥带钩茎枝，钩藤碱是其主要活性成分[3]。杨素娜[17]通过研究发现，钩藤扩血管机制与NO/cGMP信号通路有关，NO通过提高细胞中GC的活性，使细胞内cGMP水平增高，继之胞浆Ca2+减少，肌球蛋白控链去磷酸化而导致血管舒张。苏文革[18]在对清平降压颗粒（钩藤、黄连、牡丹皮等）治疗高血压实验研究中发现其能够降低SHR大鼠血浆中的cAMP，升高cAMP/cGMP的比值，可能是抑制交感神经亢进及儿茶酚胺分泌实现的。苗治国[19]在研究发现加味镇眩方（钩藤、龙骨、牡蛎、当归等）可以通过影响加NOS/NO/cGMP合成，升高动脉cGMP的含量，改善血管内皮功能。
3 桑芪首乌方陆老遣方用药平调肝肾阴阳释义
云南省名老中医陆家龙教授认为高血压及其肾损害发病的关键在于肝肾阴阳的失调。肝体阴而用阳，气属阳，血属阴，肝气不足无力载血、载津上行头目，或肝气不足无以化生精血、阴不制阳，阴阳失调均可发为头目昏花、视物模糊、口干面燥等。肾内寓真阴真阳，气属阳，精属阴，肾气不固，失于封藏，肾精不足，真阴亏虚，肾阳失制，相火亢盛，阴阳失衡则见五心烦热、舌红少苔、脉弦细等。肝属木，肾属水，水不涵木，虚风内动，则阴阳失调更进一步。“桑芪首乌”方是陆老经过30余年经验总结而成，由桑寄生、黄芪、制首乌、白芍、天麻、钩藤等13味药组成。方中桑寄生、制首乌归肝、肾二经，具有滋养肝肾之阴的作用。白芍味酸，归肝经，补肝血，具有养血敛阴之效。阴血的滋润有赖阳气的温熙，有形之血生于无形之气，黄芪主升主动，故于方中加甘温之品黄芪益气以配阳助阴，以资化源，使气旺血生。天麻味甘性平，归肝经，钩藤味甘性寒，亦归肝经，二者有息风止痉、平肝潜阳之功。肝体阴而用阳，诸药性平，共奏平调肝肾阴阳之功。
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参考文献：
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