HIV感染者主要免疫细胞中医药干预研究进展
杨绍春 蔡怡 刘彦丽 秦丹理 曹惠芬 文继红
摘要：人体感染HIV（human immunodeficiency virus）后，其主要免疫细胞T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞等均不同程度受损，对此中医药干预研究取得一定效果。笔者对近几年中医药干预HIV感染者主要免疫细胞相关研究进展进行综述。
关键词：HIV感染者;免疫细胞;中医药;干预
中图分类号：R51291? ? 文献标志码：A? ? 文章编号：1007-2349（2018）06-0083-03
1 概述
获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodefi-ciency syndrome，AIDS），又称为艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的，以全身免疫系统严重损害为特征的传染病。HIV感染者是指体内存在HIV病毒，HIV感染者CD4计数一般在350以上，尚未出现AIDS临床症状和体征者。
免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。淋巴细胞（lymphocyte），是体积最小的白细胞，由淋巴器官产生，是机体免疫应答功能的重要细胞成分。淋巴细胞是一类具有免疫识别功能的细胞系，按其发生迁移、表面分子和功能的不同，可分为T淋巴细胞（又名T细胞）、B淋巴细胞（又名B细胞）和自然杀伤（NK）细胞。T细胞和B细胞都是抗原特异性淋巴细胞，都来自造血组织。T淋巴细胞随血循环到胸腺，在胸腺激素等的作用下成熟，而B细胞在骨髓中分化成熟。
当受抗原刺激后，T淋巴细胞即转化为淋巴母细胞，再分化为致敏T淋巴细胞，参与细胞免疫，其免疫功能主要是抗胞内感染、瘤细胞与异体细胞等;而B淋巴细胞是先转化为浆母细胞，再分化为浆细胞，产生并分泌免疫球蛋白（抗体），参与体液免疫，其功能是产生抗体，提呈抗原，以及分泌细胞内因子参与免疫调节;NK细胞不依赖抗原刺激而自发地发挥细胞毒效应，具有杀伤靶细胞的作用。
单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system）亦称巨噬细胞系统（macrophage system）体内具有强烈吞噬及防御机能的细胞系统。包括分散在全身各器官组织中的巨噬细胞、单核细胞及幼稚单核细胞。共同起源于造血干细胞，在骨髓中分化发育，经幼单核细胞发育成为单核细胞，在血液内停留12～102小时后，循血流进入结缔组织和其他器官，转变成巨噬细胞。功能为吞噬清除体内病菌异物及衰老伤亡细胞;活化TB淋巴细胞免疫反应。
HIV进入人体后，主要感染T淋巴细胞，单核-巨噬细胞，B淋巴细胞等[1-3]，可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞，使外周血液中B淋巴细胞数量增加[4];CD4+T细胞的数量随着病程进展进行性下降;T淋巴细胞功能受损，也和单核-巨噬细胞功能损害有关[5]。NK细胞的变化与HIV疾病进展相关[6]。但某一类免疫细胞计数变化与病情进展又没有必然联系[7]。云南省中医中药研究院开展艾滋病的中医药治疗多年，临床治疗中我们发现大部分患者治疗前后比较CD4+T细胞计数保持稳定或有所上升，笔者观察到对于不愿接受抗病毒治疗，单纯采用纯中药治疗，CD4计数小于350时间超过2年以上而并未出现其它艾滋病期症状体征的病人亦不少，这群病人的免疫系统整体功能又如何？我们分析提出这样的一种假说，HIV感染者主要免疫细胞计数低但各类主要免疫细胞比例处于常人一样的平衡状态也是CD4记数小于350但却不发病的一个重要原因。这非常值得进一步研究，HIV感染病程中患者免疫功能平衡机制也一直是尚未解决的问题。[8]因此，笔者就中医药干预HIV感染者主要免疫细胞相关研究进行综述，以期得到相关研究思路。
2 中医药干预研究
成熟T淋巴细胞，是鉴定T细胞的重要标志，判断细胞免疫状况[9-11]。肖明中等[12]研究发现，无症状期HIV感染者的中医体质主要以气虚质为主，不论在感染年限和临床分期上，气虚体质均有存在，气虚质感染者的CD4+T淋巴细胞数量也相对偏低。杨玉琪等[13]对中医药治疗的HIV/AIDS患者4545例按照治疗前CD4基线不同进行分层研究，观察患者治疗初始（0个月）和治疗后不同时间点（6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72个月）的T细胞亚群计数。结果发现经中医药治疗后，CD4<350 cell/μL的患者其CD4+T细胞计数随时间的变化而平稳升高或稳定，CD4>350 cell/μL的患者其CD4+T细胞计数随时间的变化而稳定或降低;CD4不同分层的患者其CD8+T细胞计数、CD4/CD8细胞比值总体维持在一定水平。赵霞等[14]在自血疗法治疗HIV湿疹患者临床观察中，发现自血穴位注射能提高CD4+T淋巴细胞绝对计数。杨玉琪等[15]对2005-2015年采用中医药治疗的HIV/AIDS患者5560例从治療初始和治疗后不同时间点的T淋巴细胞计数进行观察分析，结果发现中医药治疗后HIV/AIDS患者CD4+T淋巴细胞计数随时间的变化而稳定或升高，CD8+T淋巴细胞计数随时间的变化而稳定或下降，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值随时间的变化而升高，并得出中医药治疗可影响CD4+和CD8+T淋巴细胞数量，可阶段性地稳定或减缓CD4+T淋巴细胞下降速度。陈昕等[16]对艾滋病病毒HIV感染者/艾滋病病人使用冰火两重灸并联合高效抗反转录病毒治疗后，观察外周血CD4+T淋巴细胞计数的变化，发现冰火两重灸可明显提升HAART初治及HAART2年后的HIV/AIDS病人的CD4+T细胞计数，尤其是在HAART初治时联合使用冰火两重灸，对CD4+T细胞计数的提升效果最优。温敏等[17]对126名HIV-1病毒载量被有效抑制（HIV-1 RNA<100拷贝/mL）的艾滋病患者随机双盲分组，分别给予HAART联合康爱保生丸和HAART+安慰剂，考察12个月T细胞亚群数量的变化，并以入组时CD4+T细胞基线分层考察两种治疗方法对CD4+T细胞的干预作用，结果发现，各时间点两组的T细胞亚群的绝对计数的差异无显著性意义，12月时HAART联合康爱保生丸能显著提高CD4+T细胞基线<200个/μL的艾滋病患者的CD4+T绝对数量。
B淋巴细胞主要判断体液免疫状况。赵令斋[18]用MTT比色法检测清开灵对H9/HIV-1ⅢB细胞（慢性感染HIV-1ⅢB的H9细胞）和MT-2细胞的毒性;采用荧光染料Calcein-AM标记的H9/HIV-1ⅢB细胞和系列稀释的清开灵和药物血清作用后，与MT-2细胞混合培养，2h后在荧光下计数融合细胞数目，分析清开灵及其药物血清对早期细胞融合的影响;用MTT法检测清开灵对HIV-1ⅢB感染细胞的保护作用;用HIVp24抗原试剂盒检测HIV-1感染MT-2细胞的培养上清p24抗原的含量，分析清开灵对HIV-1复制的影响。结果发现清开灵对H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞的CC50分别为1/5076和1/3697;抑制H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞早期融合的EC50=1/23529，SI=636;抑制HIV-1ⅢB细胞诱导MT-2细胞形成合胞体的EC50=1/19802，SI=536;H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞混合培养和HIV-1ⅢB感染MT-2细胞时，清开灵保护病毒感染细胞免于死亡的EC50分别为1/16667和1/14493，SI分别为451和392;抑制p24抗原产生的EC50=1/17544，SI=475;清开灵药物血清也可抑制H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞的早期融合，保护细胞免于死亡。因而得出清开灵及其药物血清体外有一定的抗HIV-1活性，作用机制可能是多靶点的，不仅可抑制病毒进入，还可抑制病毒的复制。现代医学研究发现随着HIV疾病进展，HIV感染者调节性T细胞上B、T淋巴细胞衰减因子表达升高，与疾病进展显著相关[19]。
单核巨噬细胞因其表面也具有CD4受体，所以也易被HIV侵犯，但其感染率远远低于CD4+T淋巴细胞。陈朝等[20]建立小鼠免疫缺损模型，观察艾灵颗粒对免疫缺损小鼠单核细胞吞噬功能及CD3、CD4数目的影响，结果发现艾灵颗粒可显著提高免疫缺损小鼠单核细胞吞噬功能，升高免疫缺陷小鼠的CD3、CD4的数目。张曼等[21]对静脉吸毒HIV-1感染者TH17/Treg失衡与疾病进展及单核细胞活化水平的相关性进行研究，发现HIV-1感染吸毒人群中TH17和Treg百分比和TH17/Treg比值均明显失衡，且与病毒载量和单核细胞活化标志sCD14均呈负相关，提示TH17/Treg失衡与HIV感染所致病毒复制和免疫活化密切相关。
NK细胞的变化与HIV疾病进展相关[22]。HAART治疗过程中HIV-1病毒可能通过某种方式继续损害NK细胞[23]。李承乘等[24]对HIV肺部感染患者与老年肺部感染患者外周血淋巴细胞表型进行比较研究发现，与老年肺部感染患者相比，HIV肺部感染患者CD4+T、CD16+CD56+NK细胞数量均下降，CD8+T细胞数量上升，差异均有统计学意义（P<005），获得性免疫缺陷导致的免疫功能损伤更为严重，其机体免疫能力下降程度大于老年肺部感染人群。目前中药对NK细胞数量及活性影响的研究比较热门，主要是清热解毒、扶正固本、活血化瘀类中药[25-27]，中药复方对NK细胞活性的有待进一步研究。
3 小结
针对HIV感染者主要免疫细胞中医药干预研究取得一定效果，但是如何评价免疫系统整体功能，如何判定疾病进展依然是摆在我们面前的大问题。[28]这关系到中医药治疗对患者免疫功能的精确切入点。拟开展[29-30]正常人、中西医结合治疗组、纯HAART治疗组的病人的各类主要免疫细胞的比例状态的观察研究，可以探索HIV感染者免疫系统各类细胞比例动态情况与疾病进展、免疫系统整体功能的相关性，以期望发现并提出中医药特色的艾滋病疗效评价免疫学指标，为中医药治疗艾滋病提供临床应用基础研究的支撑，值得进一步进行研究。
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摘要：人体感染HIV（human immunodeficiency virus）后，其主要免疫细胞T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞等均不同程度受损，对此中医药干预研究取得一定效果。笔者对近几年中医药干预HIV感染者主要免疫细胞相关研究进展进行综述。
关键词：HIV感染者;免疫细胞;中医药;干预
中图分类号：R51291? ? 文献标志码：A? ? 文章编号：1007-2349（2018）06-0083-03
1 概述
获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodefi-ciency syndrome，AIDS），又称为艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的，以全身免疫系统严重损害为特征的传染病。HIV感染者是指体内存在HIV病毒，HIV感染者CD4计数一般在350以上，尚未出现AIDS临床症状和体征者。
免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。淋巴细胞（lymphocyte），是体积最小的白细胞，由淋巴器官产生，是机体免疫应答功能的重要细胞成分。淋巴细胞是一类具有免疫识别功能的细胞系，按其发生迁移、表面分子和功能的不同，可分为T淋巴细胞（又名T细胞）、B淋巴细胞（又名B细胞）和自然杀伤（NK）细胞。T细胞和B细胞都是抗原特异性淋巴细胞，都来自造血组织。T淋巴细胞随血循环到胸腺，在胸腺激素等的作用下成熟，而B细胞在骨髓中分化成熟。
当受抗原刺激后，T淋巴细胞即转化为淋巴母细胞，再分化为致敏T淋巴细胞，参与细胞免疫，其免疫功能主要是抗胞内感染、瘤细胞与异体细胞等;而B淋巴细胞是先转化为浆母细胞，再分化为浆细胞，产生并分泌免疫球蛋白（抗体），参与体液免疫，其功能是产生抗体，提呈抗原，以及分泌细胞内因子参与免疫调节;NK细胞不依赖抗原刺激而自发地发挥细胞毒效应，具有杀伤靶细胞的作用。
单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system）亦称巨噬细胞系统（macrophage system）体内具有强烈吞噬及防御机能的细胞系统。包括分散在全身各器官组织中的巨噬细胞、单核细胞及幼稚单核细胞。共同起源于造血干细胞，在骨髓中分化发育，经幼单核细胞发育成为单核细胞，在血液内停留12～102小时后，循血流进入结缔组织和其他器官，转变成巨噬细胞。功能为吞噬清除体内病菌异物及衰老伤亡细胞;活化TB淋巴细胞免疫反应。
HIV进入人体后，主要感染T淋巴细胞，单核-巨噬细胞，B淋巴细胞等[1-3]，可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞，使外周血液中B淋巴细胞数量增加[4];CD4+T细胞的数量随着病程进展进行性下降;T淋巴细胞功能受损，也和单核-巨噬细胞功能损害有关[5]。NK细胞的变化与HIV疾病进展相关[6]。但某一类免疫细胞计数变化与病情进展又没有必然联系[7]。云南省中医中药研究院开展艾滋病的中医药治疗多年，临床治疗中我们发现大部分患者治疗前后比较CD4+T细胞计数保持稳定或有所上升，笔者观察到对于不愿接受抗病毒治疗，单纯采用纯中药治疗，CD4计数小于350时间超过2年以上而并未出现其它艾滋病期症状体征的病人亦不少，这群病人的免疫系统整体功能又如何？我们分析提出这样的一种假说，HIV感染者主要免疫细胞计数低但各类主要免疫细胞比例处于常人一样的平衡状态也是CD4记数小于350但却不发病的一个重要原因。这非常值得进一步研究，HIV感染病程中患者免疫功能平衡机制也一直是尚未解决的问题。[8]因此，笔者就中医药干预HIV感染者主要免疫细胞相关研究进行综述，以期得到相关研究思路。
2 中医药干预研究
成熟T淋巴细胞，是鉴定T细胞的重要标志，判断细胞免疫状况[9-11]。肖明中等[12]研究发现，无症状期HIV感染者的中医体质主要以气虚质为主，不论在感染年限和临床分期上，气虚体质均有存在，气虚质感染者的CD4+T淋巴细胞数量也相对偏低。杨玉琪等[13]对中医药治疗的HIV/AIDS患者4545例按照治疗前CD4基线不同进行分层研究，观察患者治疗初始（0个月）和治疗后不同时间点（6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72个月）的T细胞亚群计数。结果发现经中医药治疗后，CD4<350 cell/μL的患者其CD4+T细胞计数随时间的变化而平稳升高或稳定，CD4>350 cell/μL的患者其CD4+T细胞计数随时间的变化而稳定或降低;CD4不同分层的患者其CD8+T细胞计数、CD4/CD8细胞比值总体维持在一定水平。赵霞等[14]在自血疗法治疗HIV湿疹患者临床观察中，发现自血穴位注射能提高CD4+T淋巴细胞绝对计数。杨玉琪等[15]对2005-2015年采用中医药治疗的HIV/AIDS患者5560例从治療初始和治疗后不同时间点的T淋巴细胞计数进行观察分析，结果发现中医药治疗后HIV/AIDS患者CD4+T淋巴细胞计数随时间的变化而稳定或升高，CD8+T淋巴细胞计数随时间的变化而稳定或下降，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值随时间的变化而升高，并得出中医药治疗可影响CD4+和CD8+T淋巴细胞数量，可阶段性地稳定或减缓CD4+T淋巴细胞下降速度。陈昕等[16]对艾滋病病毒HIV感染者/艾滋病病人使用冰火两重灸并联合高效抗反转录病毒治疗后，观察外周血CD4+T淋巴细胞计数的变化，发现冰火两重灸可明显提升HAART初治及HAART2年后的HIV/AIDS病人的CD4+T细胞计数，尤其是在HAART初治时联合使用冰火两重灸，对CD4+T细胞计数的提升效果最优。温敏等[17]对126名HIV-1病毒载量被有效抑制（HIV-1 RNA<100拷贝/mL）的艾滋病患者随机双盲分组，分别给予HAART联合康爱保生丸和HAART+安慰剂，考察12个月T细胞亚群数量的变化，并以入组时CD4+T细胞基线分层考察两种治疗方法对CD4+T细胞的干预作用，结果发现，各时间点两组的T细胞亚群的绝对计数的差异无显著性意义，12月时HAART联合康爱保生丸能显著提高CD4+T细胞基线<200个/μL的艾滋病患者的CD4+T绝对数量。
B淋巴细胞主要判断体液免疫状况。赵令斋[18]用MTT比色法检测清开灵对H9/HIV-1ⅢB细胞（慢性感染HIV-1ⅢB的H9细胞）和MT-2细胞的毒性;采用荧光染料Calcein-AM标记的H9/HIV-1ⅢB细胞和系列稀释的清开灵和药物血清作用后，与MT-2细胞混合培养，2h后在荧光下计数融合细胞数目，分析清开灵及其药物血清对早期细胞融合的影响;用MTT法检测清开灵对HIV-1ⅢB感染细胞的保护作用;用HIVp24抗原试剂盒检测HIV-1感染MT-2细胞的培养上清p24抗原的含量，分析清开灵对HIV-1复制的影响。结果发现清开灵对H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞的CC50分别为1/5076和1/3697;抑制H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞早期融合的EC50=1/23529，SI=636;抑制HIV-1ⅢB细胞诱导MT-2细胞形成合胞体的EC50=1/19802，SI=536;H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞混合培养和HIV-1ⅢB感染MT-2细胞时，清开灵保护病毒感染细胞免于死亡的EC50分别为1/16667和1/14493，SI分别为451和392;抑制p24抗原产生的EC50=1/17544，SI=475;清开灵药物血清也可抑制H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞的早期融合，保护细胞免于死亡。因而得出清开灵及其药物血清体外有一定的抗HIV-1活性，作用机制可能是多靶点的，不仅可抑制病毒进入，还可抑制病毒的复制。现代医学研究发现随着HIV疾病进展，HIV感染者调节性T细胞上B、T淋巴细胞衰减因子表达升高，与疾病进展显著相关[19]。
单核巨噬细胞因其表面也具有CD4受体，所以也易被HIV侵犯，但其感染率远远低于CD4+T淋巴细胞。陈朝等[20]建立小鼠免疫缺损模型，观察艾灵颗粒对免疫缺损小鼠单核细胞吞噬功能及CD3、CD4数目的影响，结果发现艾灵颗粒可显著提高免疫缺损小鼠单核细胞吞噬功能，升高免疫缺陷小鼠的CD3、CD4的数目。张曼等[21]对静脉吸毒HIV-1感染者TH17/Treg失衡与疾病进展及单核细胞活化水平的相关性进行研究，发现HIV-1感染吸毒人群中TH17和Treg百分比和TH17/Treg比值均明显失衡，且与病毒载量和单核细胞活化标志sCD14均呈负相关，提示TH17/Treg失衡与HIV感染所致病毒复制和免疫活化密切相关。
NK细胞的变化与HIV疾病进展相关[22]。HAART治疗过程中HIV-1病毒可能通过某种方式继续损害NK细胞[23]。李承乘等[24]对HIV肺部感染患者与老年肺部感染患者外周血淋巴细胞表型进行比较研究发现，与老年肺部感染患者相比，HIV肺部感染患者CD4+T、CD16+CD56+NK细胞数量均下降，CD8+T细胞数量上升，差异均有统计学意义（P<005），获得性免疫缺陷导致的免疫功能损伤更为严重，其机体免疫能力下降程度大于老年肺部感染人群。目前中药对NK细胞数量及活性影响的研究比较热门，主要是清热解毒、扶正固本、活血化瘀类中药[25-27]，中药复方对NK细胞活性的有待进一步研究。
3 小结
针对HIV感染者主要免疫细胞中医药干预研究取得一定效果，但是如何评价免疫系统整体功能，如何判定疾病进展依然是摆在我们面前的大问题。[28]这关系到中医药治疗对患者免疫功能的精确切入点。拟开展[29-30]正常人、中西医结合治疗组、纯HAART治疗组的病人的各类主要免疫细胞的比例状态的观察研究，可以探索HIV感染者免疫系统各类细胞比例动态情况与疾病进展、免疫系统整体功能的相关性，以期望发现并提出中医药特色的艾滋病疗效评价免疫学指标，为中医药治疗艾滋病提供临床应用基础研究的支撑，值得进一步进行研究。
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