西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展
徐筑秋 杨晓楠 祁佐良
[摘要]卡波西形血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一种罕见的婴幼儿血管内皮瘤，大部分患儿病情进展迅速且无自发缓解趋势，其临床表现复杂多样，可伴随多种严重血液系统异常即Kasabach-Merritt现象（KMP），严重影响患儿的生活质量甚至危及生命。目前的治疗方法主要有皮质醇激素、长春新碱化疗、干扰素、单抗、西罗莫司、普萘洛尔等，西罗莫斯作为近年兴起的治疗药物，可从多方面缓解KHE的临床症状，改善患儿病情及生活质量，对于复杂性KHE的治疗有广泛的临床应用前景。本文对比既往治疗方法与西罗莫司治疗KHE的特点，并探讨应用西罗莫司治疗KHE的机制研究与应用现况。
[关键词]卡波西形血管内皮瘤;KMP现象;婴幼儿血管瘤;西罗莫司
[中图分类号]R739.5? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2019）08-0155-03
卡波西形血管内皮瘤是一种罕见的血管内皮瘤，多发生于婴幼儿，偶有成年患者病例。其病情进展迅速，临床表现复杂，可伴随多种严重血液系统异常包括严重血小板减少、低血纤溶蛋白原减少等，即Kasabach-Merritt现象（KMP）。目前的治疗方法主要包括皮质醇激素、长春新碱化疗、干扰素、普萘洛尔等，然而上述治疗在难治复发性KHE病例中效果欠佳，因此寻找有效的新治疗思路已成为整复外科的难点问题。西罗莫斯是一种mTor通路抑制剂，曾广泛应用于器官移植术后缓解免疫排斥，近年来有部分研究将西罗莫斯应用于治疗KHE中，其疗效显著、见效快及副作用小，可从多方面缓解KHE的临床症状，改善患儿病情及生活质量。本文将从KHE病理特征、既往治疗方法及西罗莫斯的治疗机制和目前临床应用情况等多方面进行讨论。
1? 卡波西形血管内皮瘤的病理生理
血管内皮瘤是以血管内皮细胞异常增生为主的良性或交界性肿瘤，根据病理学表现主要分为卡波西性血管瘤（KHE）、丛状血管瘤（TA）、梭形细胞内皮瘤（SCH），其中KHE与TA病理学特征相近，临床表现相似，有学者认为是同一病变的不同发展阶段[1]，本文一并作为KHE进行讨论。KHE每年在儿童中的发病率约为0.07/10万，男性略多，约93%病例在婴幼儿时期发病，偶有成人病例报道。其发病部位最常见于四肢皮肤及皮下组织，其次为躯干和头颈部，此外腹腔、胸腔等深部组织区域也可受累[2]。主要表现为巨大（>5cm）、色青紫、质硬、温热的皮肤肿物，组织病理学显示病灶由异常增殖等梭形血管内皮细胞与扩张的淋巴管组成，结缔组织可将其分隔为多个实性结节，浸润性生长累及周围正常组织[3]。部分肿物纤维化增生严重的病例，会引发皮肤硬化性病变，使病灶处运动功能受限[4]。除了皮肤肿物以外，超过70%的KHE/TA患者伴发Kasabach-Meritt现象（KMP），即以严重血小板缺乏（3～60g/ml）、低纤维蛋白原血症（<1g/L）、D-D二聚体及纤溶蛋白产物（FDPs）增加等异常血液系统变化为主的消耗性凝血障碍，可引起严重的出血、感染及溃疡等[5]。由于临床表现多变，其诊断需要结合患者体征、临床表现、病理诊断与MRI结果。卡波西形血管内皮瘤伴发KMP现象发病早、发展迅速、预后差，严重威胁患儿生命健康，其治疗方法多样，但均未达到令人满意的效果。因此，寻求一种新的治疗方法一直是临床医生的愿望。
2? 卡波西形血管内皮瘤的治疗方法
2.1 皮质醇激素类药物：作为最早应用于KHE治疗的药物，皮质醇价格便宜、易获取、起效快，至今仍然是世界范围内治疗KHE最常用的治疗方法。用药以口服泼尼松龙2～3mg/kg·d或静滴甲强龙1.6mg/kg·d为主。但是其副作用多，长期疗效不理想，有效率低于30%[6]，因此其临床应用正逐渐被取代。
2.2 长春新碱：长春新碱作为常用的化疗药物，其抑制内皮细胞增殖的作用可以减轻血管内皮的畸形增生，对血小板的回升效果显著。作为一线治疗药物，推荐治疗剂量为0.05mg/kg静脉滴注，每周1～2次。应用长春新碱治疗的最主要问题是严重复杂的副作用，包括骨髓抑制、神经毒性、肝肾功能损害及消化道反应等[7]，且对病情复杂严重的患者疗效差，维持时间短，复发率在20%～30%[8]，因此，并不是最理想的治疗方法。
2.3 普萘洛尔：作为目前婴幼儿血管瘤治疗的一线药物，普萘洛尔也被尝试应用于KHE的治疗中，然而其对普通病例有效率仅为38%，并且对使用过其他药物治疗无效的严重病例有效率几乎为零[9]，在和其他药物联合应用的情况下有一定效果，但并不建议常规应用。
2.4 手术及栓塞治疗：由于KHE病灶的浸润性生长，与周围正常组织边界不清，并常常累及重要的血管和神经，因此手术常伴随高风险，且难以有效地清除病灶。通常对于多种非手术治疗无效且病情危重的患者，可以采取姑息手术或栓塞治疗缓解症状，术后辅以放化疗抑制病灶[6，10]。
3? 西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤
西罗莫司作为一种mTor通道抑制剂，临床常作为免疫抑制药物用于移植手术后，同时也用于冠脉支架术后防止再狭窄的发生，此外在淋巴瘤、神经内分泌瘤、骨肉瘤、結节性硬化病等方面均有应用[11-12]。最早在2010年，西罗莫司开始用于儿童复杂型KHE的治疗[13]，随着应用西罗莫司治疗KHE病例报道的增多，其疗效均取得了令人满意的效果，为KHE的治疗提供了新方向。
3.1 西罗莫司治疗KHE的机制：有研究证实，血管瘤内皮细胞的mTor信号通路表达增高[14]，西罗莫司作为mTor通道的抑制剂，可以同时抑制mTor1与mTor2，抑制PI3K/Akt信号通路的表达，有效减少内皮细胞血管内皮生长因子（VEGF）的生成，从而抑制由VEGF促进的血管内皮细胞增殖活动[15-17]。此外，通过抑制3-kinase/AKT/mTOR这一信号通路还可以直接抑制病灶处内皮细胞的能量代谢、增殖活性与细胞迁移过程，从而缓解病灶处内皮细胞的异常堆积[18-19]。 在部分KHE伴KMP的病例中，还出现了浅筋膜层过度成纤维化引起的硬皮病样改变，伴随骨质疏松，严重影响患肢的自由活动度[4]。不少研究表明，mTor抑制剂可以减少纤维化的发生，减轻系统性硬化的症状[20-21]。主要机制是由于西罗莫司可以抑制TGF-beta的产生，同时也阻断了TGF-beta引起上皮细胞间叶化作用的信号通路，减少上皮细胞间叶化的转变过程，以减轻KHE中伴随的严重纤维化情况[22-23]。
3.2 西羅莫司治疗KHE的应用：笔者查阅了从2010年至今应用西罗莫司治疗KHE的病例报道文献，早期的临床研究是将西罗莫司同时应用于KHE与其他脉管畸形混合的患者，这些患者均接受过其他治疗，包括普萘洛尔、长春新碱、皮质醇、干扰素、放疗、硬化治疗、手术切除等，症状没有明显改善或在短期内复发[24-26]。在这些综合性临床研究中，诊断为KHE的患者应用西罗莫司治疗有效率为100%，对其他类型血管畸形的有效率为80.3%～85.0%，无效的病例以动脉畸形和淋巴管畸形为主[2，26]。此外，也有研究将西罗莫司用于葡萄酒色斑的治疗，但与激光治疗相比，并未取得令人满意的效果[27]。在仅应用于KHE的病例报道中，样本最大的为2010年～2013年在复旦儿童医院进行的6例KHE患儿，确诊年龄在27d至5个月龄间，所有病例均进行过两种以上的其他方法治疗，然而未取得较好的效果。给药初始剂量为0.8mg/m?，每间隔12h给药一次，后续给药维持血药浓度在10～15ng/ml。在应用西罗莫司治疗持续（1.7±0.4）个月后，6例患儿病情全部有了明显改善，包括血小板和纤维蛋白原的回升，肿物体积减小，临床症状的减轻等[28]。在其他文献报道中，见效时间最快的为用药仅1d后FDP与D-D二聚体明显减少，血小板回升，在治疗19d后恢复并维持正常水平，初始给药剂量为0.2mg/kg/d，之后维持血药水平5～15ng/ml[29]。除了血象的变化外，西罗莫司还可有效缩小肿物的体积，改善系统性硬化的临床表现，改善患肢活动功能与患儿生活质量[4，30]。在针对一些肿物位置特殊的病例，如腹膜后病变，多灶性病变等，使用西罗莫司治疗后症状均得到了有效缓解，影像学检查也证实了瘤体内的血管化情况得到了明显抑制，初始剂量为0.05～0.10mg/kg·d，同样维持血药水平在5～10ng/ml[31-32]。在副作用方面，西罗莫司经过多年临床应用，其安全性和稳定性都有较好的保障，在治疗KHE的病例中，年龄最小的患者仅为1月龄，依然可以较好的耐受。报道的副作用主要包括I～Ⅲ度黏膜炎（2/12例），I度白细胞减少（1/12例）以及I～Ⅱ度ALT/AST的轻度升高（2/12例），I度高脂血症（2/12例），Ⅱ度头痛（1/12例），其中仅1例因Ⅲ度黏膜炎不可耐受而终止治疗[24]，其他患儿均可较好地耐受副作用，不需调整给药剂量，会在治疗过程中自行缓解。在临床应用西罗莫司治疗婴幼儿复杂性血管瘤时应注意监控相关的黏膜反应，白细胞变化以及肝功能水平。
4? 小结
卡波西形血管内皮瘤作为一种罕见复杂且预后极差的脉管疾病，严重威胁患儿的生命。目前，临床上常见的治疗方法有疗效欠佳或有严重的副作用等不足，患儿难以耐受。而西罗莫司作为mTor通道的特异性抑制剂，经过多年的临床应用，其副作用少，安全性和有效性都有确切的保障[33-34]。根据现有的临床案例分析，针对病情复杂、前期其他治疗无效的患儿，西罗莫司可显著缩小瘤体、提高血小板数量，血中FDP与D-D含量下降，并且针对一些硬化性症状也有着良好的治疗效果[24，26，32]。在目前应用西罗莫司治疗卡波西形血管瘤的报道中，有效率为100%，并且无1例患儿发生严重不可耐受的副反应。然而，目前报道的临床病例数较少，缺乏长期疗效的观察，且其具体的治疗机制尚不明确。因此，西罗莫司作为一种新应用于血管内皮瘤治疗的药物，具有极大的潜力，在完善对其治疗机制和长期疗效的观察后，有望成为治疗卡波西形血管内皮瘤的一线用药。
[参考文献]
[1]Chu CY，Hsiao CH，Chiu HC.Chiu，Transformation between Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Dermatology，2003，206（4）：334-337.
[2]Croteau SE，Liang MG，Kozakewich HP，et al.Kaposiform hemangioendothelioma： atypical features and risks of Kasabach-Merritt phenomenon in 107 referrals[J].J Pediatr，2013，162（1）：142-147.
[3]Foley LS，Kulungowski AM.Vascular anomalies in pediatrics[J].Adv Pediatr，2015，62（1）：227-255.
[4]Oza VS，Mamlouk MD，Hess CP，et al.Role of sirolimus in advanced kaposiform hemangioendothelioma[J].Pediatr Dermatol，2016，33（2）：88-92.
[5]Rodriguez V，Lee A，Witman PM，et al.Kasabach-merritt phenomenon：case series and retrospective review of the mayo clinic experience[J].J Pediatr Hematol Oncol，2009，31（7）：522-526.
[6]Liu XH，Li JY，Qu XH，et al.Treatment of kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Int J Cancer，2016，139（7）：1658-1666.
[7]Wang Z，Li K，Yao W，et al.Steroid-resistant kaposiform hemangioendothelioma： a retrospective study of 37 patients treated with vincristine and long-term follow-up[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（4）：577-580.
[8]Haisley-Royster C，Enjolras O，Frieden IJ，et al.Kasabach-merritt phenomenon： a retrospective study of treatment with vincristine[J].J Pediatr Hematol Oncol，2002，24（6）：459-462.
[9]Chiu YE，Drolet BA，Blei F，et al.Variable response to propranolol treatment of kaposiform hemangioendothelioma， tufted angioma， and Kasabach-Merritt phenomenon[J].Pediatr Blood Cancer，2012，59（5）：934-938.
[10]祝順武，袁华.KMS血管瘤治疗文献分析[D].南昌：2015江西省首届医学美容整形联合学术会议，2015.
[11]Yang G，Yang L，Yang X，et al.Efficacy and safety of a mammalian target of rapamycin inhibitor in pediatric patients with tuberous sclerosis complex： a systematic review and meta-analysis[J].Exp Ther Med，2015，9（2）：626-630.
[12]Moes DJ，Guchelaar HJ，de Fijter JW.Sirolimus and everolimus in kidney transplantation[J].Drug Discov Today，2015，20（10）：1243-1249.
[13]Blatt J，Stavas J，Moats-Staats B，et al.Treatment of childhood kaposiform hemangioendothelioma with sirolimus[J].Pediatr Blood Cancer，2010，55（7）：1396-1398.
[14]Du W，Gerald D，Perruzzi CA，et al.Vascular tumors have increased p70 S6-kinase activation and are inhibited by topical rapamycin[J].Lab Invest，2013， 93（10）：1115-1127.
[15]Guba M，von Breitenbuch P，Steinbauer M，et al.Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis： involvement of vascular endothelial growth factor[J].Nat Med，2002，8（2）：128-135.
[16]Phung TL，Ziv K，Dabydeen D，et al.Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin[J].Cancer Cell，2006，10（2）： 159-170.
[17]Li J，Kluger H，Devine L，et al.Phase I study of safety and tolerability of sunitinib in combination with sirolimus in patients with refractory solid malignancies and determination of VEGF （VEGF-A） and soluble VEGF-R2 （sVEGFR2） in plasma[J].Cancer Chemother Pharmacol，2016，77（6）：1193-1200.
[18]Zheng N，Ding X，Jahan R.Low concentration of rapamycin inhibits hemangioma endothelial cell proliferation， migration， and vascular tumor formation in mice[J].Curr Ther Res Clin Exp，2014，76：99-103.
[19]Wang S，Lu J，You Q， et al.The mTOR/AP-1/VEGF signaling pathway regulates vascular endothelial cell growth[J].Oncotarget，2016，7（33）：
53269-53276.
[20]Yu SY，Liu L，Li P，et al.Rapamycin inhibits the mTOR/p70S6K pathway and attenuates cardiac fibrosis in adriamycin-induced dilated cardiomyopathy[J].Thorac Cardiovasc Surg，2013，61（3）：223-228.
[21]Liang M，Lv J，Chu H，et al.Vertical inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling demonstrates in vitro and in vivo anti-fibrotic activity[J].J Dermatol Sci，2014，76（2）：104-111.
[22]Mitra A， Luna JI，Marusina AI，et al.Dual mTOR inhibition is required to prevent tgf-beta-mediated fibrosis： implications for scleroderma[J].J Invest Dermatol，2015，135（11）：2873-2876.
[23]Meng Q，Guo H，Xiao L，et al.mTOR regulates TGF-beta（2）-induced epithelial-mesenchymal transition in cultured human lens epithelial cells[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2013，251（10）：
2363-2370.
[24]Hammill AM， Wentzel M，Gupta A，et al.Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children[J].Pediatr Blood Cance，2011，57（6）：1018-1024.
[25]Yesil S，Tanyildiz HG，Bozkurt C，et al.Single-center experience with sirolimus therapy for vascular malformations[J].Pediatr Hematol Oncol，2016，33（3）：219-225.
[26]Triana P，Dore M，Cerezo VN，et al.Sirolimus in the treatment of vascular anomalies[J].Eur J Pediatr Surg，2017，27（1）：86-90.
[27]Greveling K，Prens EP，van doorn MB. Treatment of port wine stains using pulsed dye laser， Erbium YAG laser， and topical rapamycin （sirolimus）-A randomized controlled trial[J].Lasers Surg Med，2017，49（1）：104-109.
[28]Kai L，Wang Z，Yao W，et al.Sirolimus，a promising treatment for refractory Kaposiform hemangioendothelioma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（3）：471-476.
[29]Matsumoto H，Ozeki M， Hori T，et al.Successful everolimus treatment of kaposiform hemangioendothelioma with kasabach-merritt phenomenon：clinical efficacy and adverse effects of mTOR inhibitor therapy[J].J Pediatr Hematol Oncol， 2016，38（8）：e322-e325.
[30]Uno T，Ito S，Nakazawa A，et al.Successful treatment of Kaposiform hemangioendothelioma with everolimus[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（3）：536-538.
[31]Iacobas I，Simon ML，Amir T，et al.Decreased vascularization of retroperitoneal kaposiform hemangioendothelioma induced by treatment with sirolimus explains relief of symptoms[J].Clin Imaging，2015，39（3）：529-532.
[32]Lanoel A，Torres Huamani AN，Feliu A，et al.Multifocal lymphangioendotheliomatosis with thrombocytopenia：presentation of two cases treated with sirolimus[J].Pediatr Dermatol，2016，33（4）：e235-239.
[33]Halleck F，Duerr M，Waiser J，et al.An evaluation of sirolimus in renal transplantation[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2012，8（10）：1337-1356.
[34]Sehgal SN.Sirolimus： its discovery， biological properties，and mechanism of action[J].Transplant Proc，2003，35（3 Suppl）：7s-14s.
[收稿日期]2019-02-25
本文引用格式：徐筑秋，楊晓楠，祁佐良.西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展[J].中国美容医学，2019，28（8）：155-158.
