慢性阻塞性肺疾病并肺栓塞的危险因素及诊治研究现状

2022.05.12

吴文彬陈昌枝

【摘要】慢性阻塞性肺疾病（COPD）为肺栓塞的独立危险因素，慢性阻塞性肺疾病尤其急性加重期合并肺栓塞的发生率较高，通过分析近期发表的国内外文献，研究慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危险因素、诊断手段、预防及治疗现状。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病 ;肺栓塞;危险因素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.07.083

慢性阻塞性肺疾病居全球死亡原因的第四位，是一种常见病、多发病，严重危害着人类的健康。我国40岁以上人群调查中慢性阻塞性肺疾病患病率高达8.2%。慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢性阻塞性肺疾病患者死亡的重要因素。肺栓塞（PE）是较常见的呼吸系统疾病，主要起因于深静脉血栓形成，最常见的类型是肺血栓栓塞症（PTE），未经治疗者病死率可达30%，得到及时诊断和正确治疗者病死率可降至8%。慢性阻塞性肺疾病是肺栓塞的独立危险因素，国内外研究报

道[1， 2]，慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞的发生率波动于3.3%～33.0%。回顾性研究结果表明， 20%～30%的非感染因素所致慢性阻塞性肺疾病急性加重者合并肺栓塞[3]。因慢性阻塞性肺疾病患者合并肺栓塞时可无特殊临床症状，当慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞症时，极易被漏诊及误诊，延误病情，增加患者经济负担及死亡率。慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的问题已得到较多的国内外学者的关注及研究。本文就慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危险因素及诊治现状进行综述。

1 危险因素

1. 1 吸烟吸烟是慢性阻塞性肺疾病最重要的危险因素。慢性阻塞性肺疾病患者中吸烟者较不吸烟者，表现出呼吸道症状和肺功能下降更明显，更高的第1秒用力呼气容积（FEV1）年下降率及病死率[4]。吸烟能抑制血管内皮细胞合成，提升血小板活性，积极释放前列环素，并损伤血管内皮。针对慢性阻塞性肺疾病患者，吸烟可加重其血液的高凝状态，造成急性加重期患者气道炎症加重高危因素，是静脉血栓栓塞症的独立危险因素。

1. 2 老龄研究发现慢性阻塞性肺疾病的发病率与年龄呈正相关[5]， >40岁的成人发病率为9%～10%， >70岁

的发病率预计达到20%～30%。随着年龄的增加，人体中组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、机体内皮细胞介导的凝血作用，以及血浆中凝血因子Ⅴ、Ⅶ活性均显著增强，抗凝及纤溶作用随之呈现减弱状态。另外，患者的血液处于高凝状态，血小板粘附和聚集作用亢进。上述情况均利于血栓发生。

1. 3 血液粘滞度增高因高碳酸血症刺激骨髓造血功能、长时间缺氧，慢性阻塞性肺疾病患者出现血液粘滞度增高。此外，血流缓慢、酸碱失衡、脱水、红细胞变形能力下降均造成血液高凝状态[6]。上述因素均可促进血小板和血管内皮细胞聚集，造成红细胞聚集形成血栓，启动血液的凝血过程，损伤血管内皮细胞。

1. 4 血管内皮损伤血管内皮细胞的结构和功能正常是调节机体凝血、抗凝和纤溶平衡的重要机制之一，主要体现于抗凝作用及促进纤溶作用方面。内皮细胞结构破坏，抗凝作用发生障碍，表现出明显的促凝作用。慢性阻塞性肺疾病是以系统性炎症为主要表现的疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重的急性炎症反应与内皮-凝血系统激活有關，可形成血栓前状态（PTS），为肺血栓栓塞症发生的一个关键诱因。慢性阻塞性肺疾病低氧血症会加重血小板在肺的聚集，损伤血管内皮细胞，导致血栓形成。

1. 5 激素的使用糖皮质激素过剩成为静脉血栓形成的关键风险因素[7]。发生静脉血栓栓塞症（VTE）风险和内源性糖皮质激素过量有密切相关性，但是其是否适合外源性糖皮质激素并未明确[8]。使用糖皮质激素后，在健康的志愿者中，能够显著增强血液凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅺ的活性[7]。一项大规模病例（>20000例）的对照试验发现，应用激素发生肺栓塞的风险均升高4倍，不论使用时间及剂量，最大日剂量时风险升高10倍[8]。

慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的危险因素很多，任何可导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素均可诱发肺血栓栓塞症的发生。

2 诊断方法

拟诊相关检查：血浆D-二聚体、动脉血气分析、血浆肌钙蛋白、脑钠肽（BNP）和N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心电图、胸部X线片及超声心动图等。确诊检查包括CT肺动脉造影（CTPA）、核素肺通气/灌注（V/Q）显像、磁共振肺动脉造影（MRPA）等。

2. 1 肺动脉造影肺动脉造影是诊断肺血栓栓塞症的“金标准”，敏感性（约98%）及特异性（95%～98%）均很高。肺血管内造影剂充盈缺损是直接征象;肺动脉造影剂静脉回流延迟等是间接征象。因其为有创性检查，有发生致命性（约0.1%）或严重并发症（约1.5%）的风险，因此有严格的适应证。近年来，肺动脉造影在肺血栓栓塞症诊断中的地位已经受到CT肺动脉造影等无创确诊检查手段的挑战。目前，肺动脉造影仅于经无创检查不能确诊或拟行急性肺血栓栓塞症介入治疗或慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）手术治疗时，为获得准确的解剖定位及血流动力学数据而实施[9]。

2. 2 CT肺动脉造影 CT肺动脉造影对肺动脉内血栓的形态、部位及血管堵塞程度可直观地显示，对诊断肺血栓栓塞症有较高的敏感性及特异性，因其无创、便捷的优势，已成为确诊肺血栓栓塞症的首选检查技术。直接征象表现为肺动脉内充盈缺损，部分或完全包围在不透光的血流之间（表现车轨征），或完全充盈缺损;间接征象有肺野楔形，远端血管分支和中心肺动脉扩张减少或消失等。CT肺动脉造影还可以显示肺及肺外的其他胸部疾病。

2. 3 核素肺通气/灌注显像具有无创性和敏感度较高的优点，但因为是功能性检查，不能直接显示肺动脉管腔及栓子，仅依据肺动脉栓塞后继发肺实变血流灌注缺损间接诊断肺血栓栓塞症，任何影响肺血流灌注的疾病，如慢性阻塞性肺疾病、缺氧和大量吸烟等均可出现肺灌注缺损，因此，该方法仅用于诊断既往无严重心肺疾病或肺血栓栓塞症病史，且X线胸片无异常的疑诊肺血栓栓塞症患者[10]。

2. 4 磁共振肺动脉造影直接显示肺动脉内血栓及肺栓塞所致的低灌注区，而确诊肺血栓栓塞症，对段以下肺血栓栓塞症诊断价值有限。优点避免了注射碘造影剂的缺点，与CT肺动脉造影相比，患者更易于接受。用于碘造影剂过敏、肾功能严重受损或妊娠的患者。

2. 5 超声心动图在提示诊断和除外其他心血管疾患方面有重要价值。可作为危险分层的重要依据，并可床边检查，对血流动力学不稳定的疑似肺血栓栓塞症者有诊断及排除诊断价值。若在右心系统（右心房、右心室及肺动脉）发现血栓，并临床表现符合肺血栓栓塞症，可作出诊断。

2. 6 D-二聚体血浆D-二聚体是继发性纤维溶解标志物，为可溶性特异性降解产物。另外因血栓纤维蛋白溶解，在血栓栓塞时使其血中浓度升高。存在很多的影响因素， D-二聚体用于评估慢性阻塞性肺疾病急性发作合并肺栓塞的阴性预测值高，但阳性预测值低（敏感度为92%～100%，特异度仅为40%～43%）。若缺乏呼吸系统感染症状且D-二聚体≥0.5 ng/L，则是慢性阻塞性肺疾病急性发作合并肺栓塞的有意义的预测指标[11]。

尽管目前诊断方法已有很大的发展，由于慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的发病过程较为隐匿，症状亦缺乏特异性，确诊需特殊的检查技术，是肺血栓栓塞症的检出率偏低，临床上仍存在较严重的漏诊和误诊显像，对此应当给予充分关注。

3 预防及治疗

对于慢性阻塞性肺疾病，尤其急性加重期，应用抗凝药物预防血栓形成具有重要的作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊治中国专家共识[12]提出慢性阻塞性肺疾病急性加重并发肺栓塞的预防：不管是否有血栓栓塞性疾病史，针对对卧床、红细胞增多症患者，均需使用肝素或低分子肝素抗凝治疗。由于肺栓塞治疗方案与分型密切关系，而文献报道慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者80%为外周型肺栓塞[13]，也有学者认为50%为中央型肺栓塞[14]，为预防致命性肺栓塞，应给予合理的治疗。2014年欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞指南中并未特意指出合并慢性阻塞性肺疾病患者的治疗方案，而是需要根据风险分层及临床分期决定治疗方案[15]。

综上所述，肺栓塞是住院慢性阻塞性肺疾病患者的严重合并症，应用抗凝药物预防血栓形成在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的管理中具有重要作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期的管理原则包括：应用支气管舒张剂、系统性糖皮质激素治疗、应用抗生素和无创通气等，对长期卧床、代偿性红细胞增多等者，均需使用肝素或低分子肝素抗凝。

参考文献

[1] Choi KJ， Cha SI， Shin KM， et al. Prevalence and predictors of pulmonary embolism in Korean patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration， 2013， 85（3）：203-209.

[2] 王同生，毛毅敏，孫瑜霞，等. 非显性因素所致慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺栓塞的临床特征与相关因素分析. 中华结核和呼吸杂志， 2012， 35（4）：259-263.

[3] Rizkallah J， Man SFP， Sin DD . Prevalence of Pulmonary Embolism in Acute Exacerbations of COPD A Systematic Review and Metaanalysis. Chest， 2008， 135（3）：786-793.

[4] Kohansal R， Martinez-Camblor P， Agustí A， et al. The natural history of chronic airflow obstruction revisited： an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med， 2009， 180（1）：3-10.

[5] Malerba M， Clini E， Malagola M， et al. Platelet activation as a novel mechanism of atherothrombotic risk in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Hematol， 2013， 6（4）：475-483.

[6] Shi XS， Li HY. Anticoagulation therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the acute exacerbation stage. Exp Ther Med， 2013， 5（5）：1367-1370.

[7] Zaane BV， Nur E， Squizzato A， et al. Systematic review on the effect of glucocorticoid use on procoagulant， anti-coagulant and fibrinolytic factors. Journal of Thrombosis & Haemostasis， 2010， 8（11）：2483-2493.

[8] Stuijver DJ， Majoor CJ， van Zaane B， et al. Use of oral glucocorticoids and the risk of pulmonary embolism： a population-based case-control study. Chest， 2013， 143（5）：1337-1342.

[9] 鐘南山，刘又宁，王辰，等. 呼吸病学. 第2版 . 北京：人民卫生出版社， 2003：580-587.

[10] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）. 中华心血管病杂志， 2016， 44（3）：197-211.

[11] 何志义，钟小宁. 慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的现状与诊治需关注的问题. 中华临床医师杂志（电子版）， 2013， 7（15）：10-12.

[12] 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）. 国际呼吸杂志， 2017， 37（14）：1041-1057.

[13] Akpinar EE， Hosgun D， Akpinar S， et al. Incidence of pulmonary embolism during COPD exacerbation. J Bras Pneumol， 2014， 40（1）：38-45.

[14] Gunen H， GUlbas G， In E， et al. Venous thromboemboli and exacerbations of COPD. Eur Respir J， 2010， 35（6）：1243-1248.

[15] Konstantinides S， Torbicki A， Agnelli G， et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Kardiol Pol， 2014， 72（11）：997-1053.

[收稿日期：2019-07-11]