手性联二萘酚骨架衍生的磷酸及其金属复合物在Diels-Alder反应中的应用
陈彦蕊 白羽佳
摘 ? ? ?要：Diels-Alder反应是有机合成领域中构造复杂大分子结构的经典方法之一，是哌啶类衍生物、天然萜类化合物和药物中间体合成中的关键环节。近年来，关于Diels-Alder反应的研究取得了重大进展，手性催化剂在Diels-Alder反应中的应用也受到了广泛的关注，尤其是手性联二萘酚衍生的磷酸及其金属磷酸盐催化剂。综述了国内外关于手性BINOL骨架衍生磷酸催化剂以及金属复合物催化剂在Diels-Alder反应中的最新研究，系统地阐述了该类催化剂在反应中的优良催化效果，并对今后的研究方向进行了展望。
关 ?键 ?词：手性BINOL骨架磷酸;金属复合物;Diels-Alder反应
中图分类号：TQ 032 ? ? ? 文献标识码： A ? ? ? 文章编号： 1671-0460（2020）02-0414-04
Abstract： Diels-Alder reaction， a key step to synthesize piperidine derivatives， natural terpenoids and medical intermediates， is one of the typical methods for constructing complex macromolecular structure in the organic synthesis field. As the study on Diels-Alder reaction has made many achievements in recent years， the application of chiral phosphoric acid and phosphate catalysts in the Diels-Alder reactions also received widespread attention. In this paper， the latest studies focused on chiral BINOL-derived phosphoric acid and their metal complexes in Diels-Alder reactions were described， and good catalytic effect of these catalysts in these reactions was discussed. Meanwhile， the future research direction in this field was prospected.
Key words： chiral BINOL-derived phosphoric acid; ?metal complexes; ?Diels-Alder reaction
Diels-Alder反应（D-A反应）是有机化学中构建手性六元环结构最有效的策略之一，可快速获得环状和多环状化合物并产生多个立体中心。1928年Diels-Alder反应被Otto Diels和Kurt Alder发现[1]，并因此于1950年获得诺贝尔化学奖。D-A反应自发现以来，得到了充分的发展，同时也深得合成化学家们的青睐。由于D-A反应条件温和，且可获得高区域选择性和非对映选择性的手性化合物，其研究的重点已经转向了利用D-A反应生成具有光学活性化合物的发展和应用上，利用非对称的Diels-Alder反应，可以制备出许多天然产物的核心骨架结构，例如，马钱苷就是由萜烯衍生物中的巴豆酸酯利用D-A反应制备的。
40多年前，人们首次研究非对称性的Diels- Alder反应，方法是在亲二烯体上引入一种可去除的手性助剂[2-4]。随后，各种手性助剂被开发出来用于催化D-A反应，但手型助剂也存在用量大、产物分离困难等缺陷，为了克服以上缺点，手性催化剂应运而生，并因其低用量、高选择性而受到广泛关注。
从初始的Diels-Alder反应可以看出，反应由两部分组成：其一是提供共轭二烯的化合物—二烯体;而另一部分则是提供不饱和键的化合物—親二烯体。根据前沿分子轨道理论[5]，可以认为电子从HOMO轨道流向LUMO轨道，如图1所示。如果找到合适的催化剂，它对该反应的催化活性较大，就可以有效地降低HOMO和LUMO轨道能级差，从而提高反应速率。同时手性催化剂由于其结构上的差异，可以使反应产物具有不同的手性立体构型。目前，Br?nsted酸和Lewis酸是最常见的手性催化剂。过去的10年，在手性催化领域中， 联二萘酚（BINOL）磷酸骨架衍生的Br?nsted酸及其金属磷酸盐是被研究得最热门的一类手性催化剂。本文简要综述了近年来由BINOL基本骨架衍生的手性磷酸催化剂以及其金属磷酸盐催化剂在Diels-Alder反应中的应用和进展。
1 BINOL磷酸骨架衍生的手性Br?nsted酸催化剂
BINOL磷酸催化剂作为Br?nsted酸已经被证明是一种用途广泛、高效的多功能催化剂，能够在多种温和的条件下进行反应。典型的机制是手性催化剂通过质子化降低亲电试剂LUMO轨道能量，但手性BINOL磷酸催化体系的确切机制并不是一个如此简单的激活过程，因为催化剂和反应中使用的多种底物之间可能发生多个位点间的相互作用，目前常见的Diels-Alder反应催化体系大都遵循双重激活作用机制。
2006年，Akiyama[6]利用2-羟基苯基亚胺和Brassard二烯体进行氮杂Diels-Alder反应，并得到了高选择性对映体的内酰胺（图2）。
该反应机理是一个涉及双重激活作用的催化过程，同时证明苯胺上羟基是实现高选择性的一个关键结构，为催化剂的活化作用提供了一个额外接触点。反应具有良好的对映选择性，需要注意的是反应中需要苯甲酸参与来完成成环反应，将底物转化为环加成终产物。同年，Akiyama[7，8]扩展了相关研究，开发了利用2-羟基苯基亚胺与Danishefshy二烯体以及其他简单烯醇醚进行逆电子需求的氮杂Diels-Alder反应。由此可见，当亚胺作为二烯体试剂时，该反应为一个典型的氮杂Diels-Alder反应，可以用于合成和改造手性哌啶类药物，产物可以获得良好的对映选择性。
不仅由亚胺组成的大部分底物都可以由手性Br?nsted酸激活，羰基化合物的活化在许多文章中被证明也可以成功激活。其中Terada[9]在2009年发表的研究表明，乙醛酸盐与二烯体发生了D-A反应并得到二氢吡喃（图3）。有趣的是，反应过程中产生了一种很少见的外型（exo）过渡态。该类反应运用的范围非常广泛，产物具有良好的对映选择性。研究表明，醛类化合物起到了类似于2-羟基苯基亚胺的双重活化作用，即醛基上的酸性质子可以与催化剂上Lewis碱性位点相互作用，而醛基上的氧原子可以与催化剂上的酸性质子发生相互作用。
2 ?BINOL金属磷酸盐骨架衍生的手性Lewis酸催化剂
过去几十年中，金属，尤其是过渡金属和有机催化剂相结合可以产生独特的催化性能。手性磷酸催化剂通常利用氢键相互作用或者离子配对来激活底物，另一方面，金属通常可以通过自身与底物之间不同的配位相互作用来提供独特的反应活性和选择性，这两者的结合可能为Diels-Alder反应提供一个强大的催化体系[10]。当手性BINOL磷酸与金属配位作用时，除了在3-3位上调整取代基对反应有显著的影响外，磷酸作为与金属配位的阴离子，依然保留了Lewis碱性位点，而金属可以表现Lewis酸的特性（图4）。此外，金属中心具有的多个配位位点，也为利用手性磷酸盐控制金属周围的手性空间提供了可能。由于BINOL金属磷酸盐骨架衍生出来的手性Lewis酸催化剂具有提高反应速率和提高区域选择性等催化特性，使得产物的立体选择性得到了很好的控制，因此，它们可作为D-A反应的手性催化剂。首先，所有的反应都具备可被激活的底物，通过它的孤对电子与Lewis酸的金属发生相互作用。如果亲核试剂含有活泼氢，则可能与磷酸发生氢键作用。最后，手性选择性将由催化剂3，3位取代基控制。
Inanaga课题组[11]首次利用手性磷酸盐进行不对称转换，1997年，他们研究了利用磷酸镱盐催化醛和Danishefsky二烯体的Diels-Alder反应，其吡喃产物的产率和对映选择性都很好（图5）。之后，该课题组又进行了一系列有关于金属磷酸盐催化的反应[12-14]。在2013年，Zhu[15]报道了利用手性磷酸钙盐催化吲哚啉醛和烯醇醚的Diels-Alder反应，反应收率高，条件温和，为合成有生物价值的二氢吡喃提供了一种有效的方法，而且这种方法没有明显的非对映选择性和对映选择性的损失。
Wang和Xu[16]也发表了一种用手性磷酸钇盐制备烯胺的杂Diels-Alder反应（图6）。
研究表明，芳胺与金属Lewis酸结合能有效地充当胺催化剂并激活酮烯胺中间体的形成，利用这一新思路，可以进行环酮和烯酮的三组分逆电子需求的氮杂Diels-Alder反应。这些反应的对映选择性是通过手性阴离子实现的，通过调节大量芳胺的可用性，从而调节诱导立体选择性的可能性。
2012年，Luo[17]报道了利用手性磷酸盐催化剂3，3位上的氟原子远程调节环戊二烯与不饱和酮酯的Diels-Alder反应来控制立体选择性的例子。有趣的是，他发现控制立体选择性的原因不仅仅是立体位阻大小的差异，根据提出的过渡态（图7），他认为氟原子所在的芳香环参与了环戊二烯的Π-Π键相互作用，这使得环戊二烯可以从上方进攻被铟金属中心束缚的不饱和酮酸酯。
此外，他还指出3，3位上是单个氟原子时产物也可以得到较高的对映选择性。
Antilla课题组近几年也探索了利用金属磷酸盐催化的一系列反应，并成功地在Diels-Alder反应中进行了新应用。他发表了一种手性磷酸镁盐催化不对称D-A反应，提供了得到六元环螺氧吲哚的有效途径，这些螺氧吲哚是马钱科植物钩吻碱甲的关键结构[18]。同时提出了一种可能的过渡态，并研究了分子筛在不对称D-A反应中的作用（图8）。
在2014年， 我们又报道一个利用磷酸钙盐为催化剂催化α酮酸酯与Danishefsky二烯體的杂Diels-Alder反应来提供靛红底物[19]。更重要的是，这是首次运用x射线晶体结构分析和拉曼光谱分析对一些重要特征进行表征。
3 ?总结与展望
本文简要综述了近年来联二萘酚（BINOL）衍生的手性磷酸催化剂及其金属复合物在Diels-Alder反应中的应用和研究进展。我们对反应底物与催化剂的作用机理有了初步的认识，但是文献报道的应用实例还比较少，对于作用机理的阐明还需要更多实例进行深入探讨。文章中以Diels-Alder反应为研究主体进行叙述，后期也可以进一步研究手性磷酸及磷酸盐催化剂在[3+2]或[4+3]等环加成反应中的应用。同时，也可以改进金属磷酸盐催化剂使它在保证催化效果的同时可以更加绿色环保并将其应用其他天然产物骨架的合成中，比如肟醚类化合物[20]。可以预期，在今后的有机合成领域，手性BINOL骨架衍生的磷酸及金属磷酸盐必将在环加成反应中脱颖而出，发挥其强大的优势，展现其应用价值。
参考文献：
[1] Diels O， Alder K， Liebigs A. Synthesen in der hydroaromatischeiiReihe [R]. Chem， 1928， 460： 98-122.
[2] Morrison J D， Mosher H S. Asymmetric Organic Reactions[R]. Prentice Hall， Englewood Cliffs， New Jersey， 1971： 52.
[3]Walborsky H M， Barash L， Davis T C. Communications-Partial Asymetric Syntheses： The Diels-Alder Reaction [J]. J. Org. Chem， 1961， 26： 4778-4779.
[4]Oppolzer W. Asymmetric Diels-Alder and Ene Reactions in Organic Synthesis. New Synthetic Methods （48）[J]. Angew. Chem. Int. Ed， 1984， 23：876-889.
[5]Woodward， R. B.; Hoffmann， R. The Conservation of Orbital Symmetry[J]. Angew. Chem. Int. Ed， 1969， 8： 781-853.
[6]Itoh J， Fuchibe K， Akiyama T. Chiral Br?nsted Acid Catalyzed Enantioselective Aza-Diels-Alder Reaction of Brassard's Diene with Imines[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2006， 45：4796-4798.
[7]Akiyama T， Tamura Y， Itoh J， Morita H， Fuchibe K. Enantioselective Aza-Diels-Alder Reaction Catalyzed by a Chiral Br?nsted Acid： Effect of the Additive on the Enantioselectivity [J]. Synlett， 2006： 141-143.
[8]Akiyama T， Morita H， Fuchibe K. Chiral Br?nsted Acid-Catalyzed Inverse Electron-Demand Aza Diels-Alder Reaction [J]. J. Am. Chem. Soc， 2006， 128：13070-13071.
[9]Momiyama N， Tabuse H， Terada， M. Chiral Phosphoric Acid-Governed Anti-Diastereoselective and Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reaction of Glyoxylate[J]. J. Am. Chem. Soc， 2009， 131：12882-12883.
[10]Parmar D， Sugiono E， Raja S， Rueping M. Complete Field Guide to Asymmetric BINOL-Phosphate Derived Br?nsted Acid and Metal Catalysis： History and Classification by Mode of Activation; Br?nsted Acidity， Hydrogen Bonding， Ion Pairing， and Metal Phosphates[J]. Chem. Rev， 2014， 114：9047-9153.
[11]Inanaga J，Furuno H，Hayano T. Asymmetric Catalysis and Amplification with Chiral Lanthanide Complexes[J]. Chem. Rev， 2002， 102： 2211-2226.
[12] Hayano T， Sakaguchi T， Furuno H， Ohba M， ?kawa H， Inanaga， J. Novel Cerium（III）-（R）-BNP Complex as a Storable Chiral Lewis Acid Catalyst for the Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reaction [J]. Chem. Lett， 2003， 32： 608-609.
[13]Furuno H， Hayano T， Kambara T， Inanaga， J. Chiral Rare Earth Organo-phosphates as Homogeneous Lewis Acid Catalysts for the Highly Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reactions[J]. Tetrahedron， 2003， 59：10509-10523.
[14]Furuno H， Kambara T， Tanaka Y， Hanamoto T， Kagawa T， Inanaga J. Highly Enantioselective Homogeneous Catalysis of Chiral Rare Earth Phosphates in the Hetero-Diels-Alder Reaction[J]. Tetrahedron Lett， 2003， 44：6129-6132.
[15]Mao Z -J， Li W -P， Shi Y， Mao H -B， Lin A -J， Zhu C -J， Cheng Y -X. Enantioselective Construction of Dihydropyran-Fused Indoles through Chiral Calcium Phosphate Catalyzed Oxo-Hetero-Diels-Alder Reactions by Using 2-Oxoindolin-3-ylidenes as Heterodienes[J]. Chem. Eur. J， 2013， 19：9754-9759.
[16]Deng Y， Liu L， Sarkisian R G， Wheeler K， Wang H， Xu Z. Arylamine-Catalyzed Enamine Formation： Cooperative Catalysis with Arylamines and Acids[J]. Angew. Chem. Int. Ed， 2013， 52： 3663-3667.
[17]Lv J， Zhang L， Hu S， Cheng J -P， Luo S. Asymmetric Binary-Acid Catalysis with InBr3 in the Inverse-Electron-Demanding Hetero-Diels-Alder Reaction of Mono-and Bis-Substituted Cyclopentadienes： Remote Fluoro-Effect on Stereocontrol [J]. Chem. Eur. J， 2012， 18： 799-803.
[18]Li G -L， Liang T， Wojtas L， Antilla J C. An Asymmetric Diels-Alder Reaction Catalyzed by Chiral Phosphate Magnesium Complexes： Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Spirooxindoles[J]. Angew. Chem. Int. Ed. ，2013， 52： 4628-4632.
[19]Liang T， Li G -L， Wojtas L， Antilla J C. Chiral Metal Phosphate Catalysis： Highly Asymmetric Hetero-Diels-Alder Reactions[J]. Chem. Commun， 2014， 50： 14187-14190.
[20]程肖丁. 肟醚類化合物作为导向基团在钯催化C-H 活化中的应用[J]. 当代化工，2019， 48（1）：92-97.
