女性寻常性痤疮与性激素的相关性研究
李臻臻 周星 孙兆伟
[摘要]目的：探究女性尋常性痤疮患者性激素水平与痤疮发病及严重程度的相关性，指导临床对痤疮患者内分泌状态的评估。方法：对门诊就诊的520例寻常性痤疮女性患者进行横断面研究，分析其基础性激素水平、月经情况、伴发提示高雄激素的皮肤疾病及可能引起内分泌紊乱的不良生活习惯情况，和这些因素与痤疮严重程度的相关性。结果：女性寻常性痤疮患者中总睾酮TT高于正常的占22.3%;雌二醇E2低于正常的占8.0%，高于正常的占7.1%;孕酮P低于正常的占21.7%;卵泡刺激素FSH高于正常占19.2%。LH/FSH>2共5例（2.2%），均伴TT过高或处于正常高值;性激素异常程度在Ⅰ～Ⅲ级患者中与严重程度具有一定相关性，Ⅳ级患者性激素检查相对正常。90.9%的女性寻常性痤疮患者伴发不同形式月经异常，其中痤疮受月经周期影响者痤疮严重程度更重，且更容易出现性激素水平异常。女性寻常性痤疮患者伴发高雄相关皮肤问题，如：油性皮肤、脂溢性皮炎及多毛等多见，其中多毛与痤疮严重程度显著相关。不良生活习惯如睡眠不足可引起性激素水平改变，并与痤疮严重程度正相关。结论：女性寻常性痤疮患者在进行性激素水平解读时，不仅要关注雄激素水平，还要关注雌激素水平及上游促性腺激素的比例。成人期痤疮患者相比青春期型更可能伴有系统性内分泌异常，需要更积极地进行性激素水平筛查。对于伴有月经周期、经量异常及痤疮受月经影响者，以及伴有高雄相关其他皮肤问题者，性激素筛查及运用内分泌调节治疗的意义更大。
[关键词]女性;寻常性痤疮;性激素;高雄相关皮肤病;生活习惯
[中图分类号]R758.73+3 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2020）03-0003-05
Abstract： Objective To investigate the relationship between sex hormone levels with the development and severity of acne vulgaris in female patients， and to provide guidance on the evaluation of endocrine status in clinical practice. Methods We conducted a cross-sectional study which included 520 female outpatients with acne vulgaris. We analyzed their basal sex hormone levels， menstruation， concomitance of other androgen-mediated cutaneous disorders， lifestyle habits which may lead to endocrine disorders， and the correlation between these factors with acne severity. Results ?Total testosterone （TT） levels were elevated in 22.3% of patients in our study， 8.0% of patients exhibited estradiol （E2） levels lower than normal range while 7.1% of patients showed E2 levels higher than normal range， 21.7% of patients showed decreased progesterone （P） levels， and 19.2% of patients showed elevated levels of follicle-stimulating hormone （FSH）. 5 patients （2.2%） had LH/FSH>2， all accompanied with elevated or high-normal TT; the abnormality of sex hormone levels had a certain correlation with acne severity in grade I-III patients， while the hormone levels were relatively normal in grade IV patients. 90.9% of female acne patients had different forms of menstrual abnormalities; and among patients who had acne exacerbation related to menstrual cycle were more prone to have severe acne and abnormal sex hormone levels. Patients were often associated with other androgen-mediated cutaneaous disorders， such as oily skin， seborrheic dermatitis， hirsutism etc.， among which hirsutism was strongly associated with increased acne severity. Unhealthy lifestyles including sleep-deprivation could lead to changes in sex hormone levels and is positively correlated with acne severity. Conclusion ?When interpreting the results of sex hormone levels， not only should we focus on androgen levels but also on estrogen levels and gonadotropin proportion. When compared with adolescent acne patients， adult acne patients were more likely to have systematic endocrine disorders， thus more aggressive screening is needed. With patients who have irregular menstrual cycle， oligomenorrhea， or experiencing acne exacerbation related to menstrual cycle， and those associated with other androgen-mediated cutaneous disorders， it would be important and more meaningful to analyze their sex hormone levels and use hormone-modulating therapies.
Key words： acne vulgaris; sex hormones; androgen-mediated cutaneous disorders; lifestyle
痤疮是毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，其发病与内分泌紧密关联，尤其与高雄激素引起的皮脂腺分泌亢进相关。现有研究表明，部分痤疮患者血中雄激素水平升高[1]，或有雌孕激素、促性腺激素及催乳素等其他性激素与雄激素互相影响共同参与痤疮发病，这类患者往往抗雄激素治疗可使痤疮得到改善。多种生活习惯如摄入高GI（升糖指数）饮食、精神紧张等，可通过升高雄激素引起的皮脂腺分泌亢进，促进痤疮发生;纠正这些生活习惯的同时，痤疮症状可得到改善[2-3]。另外，痤疮还可以是系统性内分泌疾病的一个表现，如：多囊卵巢综合征（PCOS）、高雄激素-胰岛素抵抗-黑棘皮综合征（HAIR-AN）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、脂溢-痤疮-多毛-雄激素性脱发综合征（SAHA）等，此类患者若不对其内分泌疾病进行治疗，则痤疮很难得到缓解。因此，如何识别痤疮患者性激素紊乱，确立筛查指征，成为一个亟待解决的问题。本文拟探究女性寻常性痤疮患者性激素對痤疮发病及严重程度的影响，通过进一步探究性激素水平与月经情况、伴发高雄激素相关疾病、影响内分泌生活习惯的关系，指导临床对痤疮患者性激素状态评估及后续性激素调节治疗。
1 ?资料和方法
1.1 一般资料：收集门诊2018年6月-2019年6月非妊娠期、非哺乳期寻常性痤疮女性患者520例进行横断面研究。患者信息由问卷调查形式收集，问卷由患者、皮肤科临床医师共同完成，收集信息包括：①患者一般资料（如年龄、BMI等）;②痤疮患病情况（初次发病年龄及加重时间、近期严重度、治疗史），痤疮严重程度根据改良Pillsbury评分标准（轻度I级、中度II级、中度III级、重度IV级）进行分级;③月经情况（月经史及痤疮是否与月经有关）;④提示高雄激素血征的皮肤表现（油性皮肤、多毛、女性型秃发）;⑤可能影响内分泌的生活习惯（包括摄入甜食、牛奶、高脂饮食、巧克力、辛辣食物、吸烟、精神紧张、睡眠时间少于6h/d;根据频率分为低、中、高三个等级：低为<3d/周，中为3～6d/周，高为每天）;⑥基础性激素六项水平（总睾酮TT、雌二醇E2、孕酮P、卵泡刺激素FSH、黄体生成素LH、催乳素PRL，均于卵泡早期即月经第2～4天抽血检验）。
1.2 统计学分析：用微软Excel建立数据库，采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以方差及标准差（x?±s）描述，并用单因素方差分析进行差异性检验，事后检验多重比较采用LSD法;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M（Q1～Q3）]描述，并以非参数检验Kruskal-Wallis H法进行差异性检验，事后检验采用Mann-Whitney U法。计数资料采用率、构成比及相关图表表示，比较采用卡方检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。多因素分析采用有序Logistic回归，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 ?结果
共520例患者纳入分析，其人口统计学特征见表1;因个别患者相应数据缺失，相应分项人数总和可能不等于总人数。患者年龄区间11～45岁，平均25.0（22.0～27.0）岁，以18～30岁为主。从痤疮发病年龄及病程看，青春期起病者占绝大多数（463/507，91.3%），其中近半数持续至成人期（25岁后），而成人期迟发型少见（44/507，8.7%）。BMI平均19.6（18.6～20.9）kg/m2，5.8%（27/462）属超重或肥胖。严重程度以中度（Ⅱ～Ⅲ级）最多，占81.9%（426/520），轻度I级、重度IV级均较少。
其中就诊同期化验性激素六项者224例，严重程度分布为：Ⅰ级7/224例（3.1%），Ⅱ级81/224例（36.2%），Ⅲ级108/224例（48.2%），Ⅳ级28/224例（12.5%），与总体严重程度分布相近。
2.1 性激素与痤疮：在纳入分析的224例具有基础性激素化验结果的痤疮患者中，性激素水平分布如表2，以中位数及四分位数间距（M（Q1～Q3））表示。总睾酮TT为0.59（0.47～0.73）ng/ml（参考范围0.10～0.75ng/ml），50/224（22.3%）高于正常，且随痤疮严重度增加，TT升高的程度及高于正常范围的比例均上升。雌二醇E2在卵泡早期通常不高于80pg/ml，升高提示卵巢功能减退可能[4]，本研究女性痤疮患者E2 47（35～62）pg/ml（参考范围早卵泡期27～80pg/ml），16/224（7.1%）高于80pg/ml，并有18/224（8.0%）低于正常;其值或过高、过低比例与严重程度无明显关联。孕酮P 0.53（0.33～0.75）ng/ml（参考范围0.31～1.52ng/ml），49/224（21.9%）低于正常下限;除IV级患者以外，P水平在Ⅰ～Ⅲ级患者中随痤疮严重度增加而逐渐减低。催乳素PRL水平异常者少，仅5/224（2.2%）高于正常，1/224（0.4%）低于正常。LH 4.51（3.49～6.20）mIU/ml（参考范围2.12～10.89mIU/ml），分别有14/224（6.3%）及11/224（4.9%）人群过高或过低，其水平与痤疮严重程度无明显关联。卵泡刺激素FSH 7.23（6.07～8.43）mIU/ml（参考范围3.85～8.78mIU/ml），43/224（19.2%）高于正常上限;其中6/224（2.6%）高于12mIU/ml，可提示卵巢功能减退;FSH水平在Ⅰ～Ⅲ级患者中随痤疮严重度增加逐渐增高，IV级患者中相对正常。有14例FSH<5mIU/ml，其中10/224（4.5%）LH同时<5mIU/ml，且E2均正常或过低，符合促性腺激素缺乏症标准。
LH/FSH≥2者共5/224（2.2%）符合非肥胖型PCOS性激素标准[5]，均为成人期持续型，伴TT升高或位于正常上限，其中4例伴有LH升高。在具有完整性激素结果的165名育龄期及围绝经期女性痤疮患者中，有50/165（30.3%）伴有月经稀发、闭经或不规则子宫出血，并伴高雄激素血症或高雄激素临床表现，可符合PCOS临床疑诊标准[5]，其中26/165（15.8%）伴多毛、29/165（17.6%）伴高雄激素血症，5/165（3.0%）同时伴多毛和高雄激素血症。
对比青春期型及成人期型（包括成人期持续型、成人期迟发型）痤疮患者性激素水平，可见青春期型痤疮TT水平相对更高但差异不显著[0.63（0.48～0.45）vs.0.58（0.45～0.73） ng/ml，P=0.217），E2显著低，有统计学差异[43.00（32.00～57.00）vs.48.00（38.00vs.66.00） pg/ml，P=0.024<0.05]、LH显著低，有统计学差异[4.32（3.40～5.66）vs.4.78（3.68～6.35） mIU/ml。P=0.045<0.05]，但以上性激素超出正常范围的患者比例在两型之间并无显著性差异。
2.2 月经与痤疮：在月经情况数据完整的361例患者中，90.9%（328/361）的女性痤疮患者伴发不同形式月经异常（包括周期异常、经量异常、痤疮受月经周期影响）情况，其中月经周期异常、经量异常、痤疮受月经周期影响者分别占54.8%（198/361）、37.7%（136/361）、74.0%（267/361）;月经周期异常以推后和不规律最多见，分别占总异常者43.9%（87/198）和39.9%（79/198）;经量异常以经量过少多见82.4%（112/136）;痤疮受月经周期影响以经前加重多见84.3%（225/267），其余为月经时加重15.7%（42/267）。随痤疮严重程度上升，痤疮受月经影响比例、伴任一形式月经异常比例均逐渐增加，见表3。
伴发月经推后或不规律、月经量少者，相比月经正常的痤疮患者，各项性激素水平并未呈现显著性差异（P<0.05），但仍可观察到TT相对升高、E2及P降低、PRL升高规律，与痤疮患者整体性激素异常的表现形式一致。痤疮受月经周期影响者，相比不受影响者，性激素检查异常的比例更高，表现为E2及P更低（分别P=0.035，0.018），见表4。
2.3 伴发疾病与痤疮：表5示519例具有完整伴发疾病情况的女性痤疮患者，近半数（230/519，44.3%）伴发可能提示高雄激素的皮肤问题，以油性皮肤（168/519，32.4%）、脂溢性皮炎（71/519，13.7%）最多见，毛发改变如多毛和女性型秃发分别占7.9%（41/519）和5.8%（30/519）。对比文献，痤疮患者多毛、脂溢性皮炎伴发率明显高于总人群。其中多毛发生率隨痤疮严重程度增加而升高（r=0.066，P=0.131）;油性皮肤在Ⅰ级痤疮中最多，脂溢性皮炎在Ⅱ、Ⅲ级中较多见，轻或重度痤疮中较少。伴发以上某种高雄激素皮肤问题相比不伴发者，性激素水平检查及LH/FSH并无显著差异。
2.4 生活习惯与痤疮：表6示具有完整生活习惯数据的460例痤疮患者各种不良生活习惯的频率分布。痤疮人群整体精神紧张频率较高，摄入甜食、高脂、辛辣食物较多。单因素有序Logistic回归分析未发现上述生活习惯与痤疮严重程度之间的相关性，仅吸烟频率在统计学上体现出显著性差异（P=0.006），但由于女性痤疮患者吸烟者数量过少仅有11例，其样本代表性不佳，故将吸烟的因素筛除。
多因素分析结果显示BMI高、每日睡眠不足6h为痤疮严重度增高的独立危险因素，OR值（95%CI）分别为1.09（1.02～1.16），2.84（1.01～8.00），分别P=0.016，0.048）。青春期型痤疮严重度显著高于成人期迟发型（OR值（95%CI）为2.04（1.05～4.00），P=0.0350.05）。
进一步分析性激素与不良生活习惯关系，采用Kruskal-Wallis H检验，可见随睡眠不足频率增加，TT水平升高，低频与中频、低频与高频间TT水平均有显著性差异（分别P=0.018和0.009）。
3 ?讨论
本研究发现，女性寻常性痤疮患者进行性激素检查发现多种性激素水平及比例异常，22.3%患者TT过高，雌二醇E2低于正常占8.0%，高于正常占7.1%，孕酮P低于正常占21.7%;卵泡刺激素FSH高于正常占19.2%，此现象与文献报道的结果类似[10]。在Ⅰ～Ⅲ级患者中，TT、P、FSH异常情况发生率随痤疮严重程度增加而增高，提示对于Ⅰ～Ⅲ级女性痤疮患者，临床程度越严重的越有必要检查性激素水平。IV级女性寻常性痤疮患者性激素检查相对正常，一方面可能由于IV级患者人数少（28例），仅占检验性激素231例的12%;另一方面提示重度痤疮的发病中，内分泌异常可能不是主要原因，遗传易感性决定了重度痤疮的发病[11]。
符合非肥胖型PCOS标准即LH/FSH>2者有5例（2.2%），均为成人期持续型，伴TT升高或位于正常上限，其中4例伴有LH升高。既往研究也表明成人期痤疮患者更多见伴发PCOS[12]，与我们的研究结果一致。故相较青春期痤疮患者，成人期痤疮患者检测性激素除外系统性内分泌疾病意义更大。
90.9%女性寻常性痤疮患者伴发各种形式月经异常，以月经周期不规律或推后、经量减少、经前痤疮加重最常见;并且痤疮严重程度越高，痤疮受月经周期影响者比例越高。痤疮受月经周期影响者，性激素水平检查出现异常的比例增加，以E2、P降低为主要表现。故痤疮受月经周期影响者，检验性激素意义更大。既往研究亦表明，女性月经前的痤疮加重，可由多种性激素变化综合导致，如：排卵期黄体酮升高致睾酮大量生成、皮脂腺数量增加而皮脂成分变化，月经前雌激素水平降低故对雄激素抑制减少、抗炎作用减弱，以及月经前黄体酮水平降低致抗炎作用减弱、孕激素对雄激素抑制减少等[13-14]。本研究发现在早卵泡期女性寻常性痤疮E2、P降低明显，与文献报道趋势一致，对于伴有各种形式月经异常的患者，可能还需在月经周期的不同阶段检验性激素，观察其动态变化。
本研究中符合育龄期及围绝经期PCOS临床疑诊标准女性寻常痤疮患者占30.3%，这些患者均伴月经稀发或不规则子宫出血，部分伴多毛或高雄激素血症[5]。既往研究提示19%～37%的痤疮患者可伴发PCOS，尤其是成年起病或持续至成年、传统疗法抵抗的患者，这与笔者前述的研究结果一致[12]。提示临床对于伴月经异常的女性痤疮，应注意筛查性激素水平，看是否合并PCOS等系统性内分泌疾病。
痤疮患者伴发可能提示高雄激素的皮肤病如多毛比例显著高于总体人群，且伴发率随痤疮严重度增加而逐渐上升（多因素分析）;痤疮患者伴发女性型秃发和脂溢性皮炎均稍高于人群中患病率。但伴发以上某一高雄激素相关皮肤病者，相比不伴发此皮肤病人群，各项性激素水平均无显著性差异。
本研究发现每日睡眠不足6h与痤疮严重度增加相关。文献显示，睡眠不足可通过应激激素分泌增多，及增加CD4+T数量使IL-17分泌增多，来加重痤疮[3]，与本研究所见相符。同时，每周中每天睡眠不足6h的天数不少于3d者TT水平明显高于少于3d者，符合睡眠不足致肾上腺素源性雄激素增多理论。
综上所述，女性寻常性痤疮患者性激素水平检查检测是有意义的，10%～20%的患者TT、FSH、E2或P存在过高或过低表现。在Ⅰ～Ⅲ级女性寻常性痤疮患者中皮损越严重的患者检查性激素意义越大。成人期痤疮性激素水平检查筛查多囊卵巢综合征非常有必要，尤其是合并各种形式月经异常者，或是痤疮受月经周期影响者更需要进行性激素水平检查者。
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[收稿日期]2019-10-26
本文引用格式：李臻臻，周星，孫兆伟，等.女性寻常性痤疮与性激素相关性研究[J].中国美容医学，2020，29（3）：3-8.
