程序性细胞死亡蛋白-1及其配体抑制剂免疫相关不良反应的中医病因病机及治法

    陈泓志 梁伟林 顾瞻 张慧卿

    摘要 程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂可引发与既往治疗手段不同的免疫相关不良反应。根据中医基础理论及药性理论的相关知识，尝试对PD-1/PD-L1抑制剂进行中药化性能分析，认为PD-1/PD-L1抑制剂的药物性能属辛温之品，趋向升浮，归于肺、脾、胃经，其免疫相关不良反应的主要病因为“免疫药毒”，主要病机为风邪兼杂湿邪与热毒合阻于肌肤，脾胃虚弱以及气血亏虚，并提出了相应的治法，以期对免疫治疗的临床疗效及安全性的提升起到积极作用。

    关键词 免疫治疗;免疫相关不良反应;病因分析;病机分析;中药性能

    Etiology and Pathogeny Analysis and Treatment Exploration in Traditional Chinese Medicine of Immune-related Adverse Reactions of PD-1/PD-L1 Inhibitors

    CHEN Hongzhi1， LIANG Weilin2， GU Zhan3， ZHANG Huiqing4

    （1 Basic Medicine College， Naval Medical University， Shanghai 200433， China; 2 Department of General Internal Medicine， West Medical District of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100041， China; 3 Department of Integrative Medicine， Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200433， China; 4 Department of Traditional Chinese Medicine， Naval Medical University， Shanghai 200433， China）

    Abstract Programmed cell death-1 and its ligand （PD-1/PD-L1） inhibitors could cause immune-related adverse reactions different from previous treatments. According to the relevant knowledge of traditional Chinese medicine （TCM） basic theories and medicinal property theories， we try to analyze the Chinese herbal properties of PD-1/PD-L1 inhibitors and think that they are warm in four qi and pungent in five flavors， have the ascending and floating nature， and enter the lung， spleen and stomach meridians. The main etiology of immune-related adverse reactions is “immune drug toxicity”. The main pathogenies respectively are the exogenous pathogenic wind with dampness and heat toxicity which blocks the skin， the deficiency of spleen and stomach and the deficiency of qi and blood. Also， we propose the corresponding treatments in order to improve the clinical efficacy and safety of immunotherapy.

    Keywords Immunotherapy; Immune-related adverse reactions; Etiology analysis; pathogeny analysis; Properties of Chinese medicinal herbs

    中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.007

    肿瘤免疫治疗是一种通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的治疗方式[1]。近年来，肿瘤的免疫治疗因其对于常规疗法无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到极大关注，并于2013年被Science杂志评为年度十大科技突破之首，为晚期肿瘤治疗带来新的希望[2]。目前免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中已取得突破性进展，开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。免疫检查点抑制剂是一种通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活对肿瘤的免疫应答效应的新型抗瘤药物[3]。其中，程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂是目前最常用的免疫治疗药物，临床治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌等多种恶性肿瘤疗效显著[4-12];但同时也带来了一系列临床相关不良反应，且与既往化疗、放疗、靶向治疗引起的不良反应有所不同，此类不良反应会导致自身免疫耐受失衡，并累及到正常组织引发系列炎症反应，称为免疫相关不良反应[13]。

    PD-1/PD-L1抑制剂导致的免疫相关不良反应具有独特的发生机制，涉及全身多个器官，其发生具有一定的延时性，且通常伴随长期的、慢性的，甚至难以预料的致死性毒性，因此，临床上我们应该重视免疫相关不良反应监测，并积极给予针对性的预防和治疗[14]。一项回顾性研究表明，相较于临床试验，患者实际严重免疫相关不良反应的发生率更高[15]。一项临床试验中与PD-1/PD-L1抑制剂治疗相关的不良反应系统评价显示：最常见不良反应依次是疲劳（18.26%）、瘙痒（10.61%）和腹泻（9.47%），而严重不良反应依次是疲劳（0.89%）、贫血（0.78%）和天冬氨酸转氨酶升高（0.75%）[16]。

    免疫相关不良反应能在一定程度上限制PD-1/PD-L1抑制剂的广泛应用，且目前尚缺乏有效防治手段。既往临床实践及多项研究已表明，在肿瘤放化疗、靶向治疗等领域，中医药在减轻相关不良反应，提高患者生命质量等方面疗效确切[17-20]。据此，针对免疫相关不良反应，在充分发挥中医整体论治及辨证施治的基础上，我们有理由相信中医药同样可以发挥相应的特色及优势。我们尝试对PD-1/PD-L1抑制剂进行中药化性能分析，归纳免疫相关不良反应的病因病机，初步提出相应的治法供临床参考，以期对免疫治疗的临床疗效及安全性的提升起到一定的积极作用。

    1 PD-1/PD-L1抑制剂的中药化性能

    基于临床应用PD-1/PD-L1抑制剂后出现免疫相关不良反应的症状、体征等着手观察，从中医基础理论、中药药性理论等探讨其相关特点，明确其四气、五味、升降沉浮和归经，赋予其中药性能与内涵，为进一步结合中医理论辨证论治提供中医药理论基础。

    1.1 四气：温热

    四气指的是药物的寒热温凉4种不同药性，反映药物在影响人体阴阳盛衰、寒热变化方面作用倾向的属性。总体而言，PD-1/PD-L1抑制剂作用体现为全方位激活免疫系统以重启免疫细胞杀伤肿瘤细胞机制，故常引发机体免疫功能亢进反应，而其不良反应在临床上多表现为皮肤发热、红肿、皮疹、瘙痒等一派偏热性病症[16]，从“红、肿、热、痒”特点可推断其四气属性偏于温热，其偏盛程度或因患者体质及病变部位不同而有所差异。

    1.2 五味：辛味

    五味主要反映药物功效在补、泄、散、收、下等方面作用特征的属性。推断PD-1/PD-L1抑制剂五味属性为辛味，主要源于“辛能散结滞”的功效特点[21]，肿瘤属中医学积聚、癥瘕的范畴，而PD-1/PD-L1抑制剂针对多种肿瘤的确切疗效已被证实，这种治疗作用可类比于中药散积消肿、活血化瘀的功效，因而推知五味属辛味。同时，结合皮肤不良反应的主要临床特点为皮疹、瘙痒，可散发全身，符合中药辛散走窜的特点，故认为其具有“辛”的特性。

    1.3 升降浮沉：升浮

    升降浮沉是反映药物作用趋向性的属性，主要与气机的升降出入有关。PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应的临床表现包括皮疹、瘙痒，且临床患者皮损又以上半身多见，其病势向上向外、病位在表，风邪犯于肌表则发为瘙痒，符合气机升与出的方向。这也基本符合《本草纲目》“酸咸无升，辛甘无降，寒无浮，热无沉”的药物一般规律。

    1.4 归经：肺、脾、胃经

    归经是反映药物作用定位的属性。PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应以乏力、皮疹及胃肠道反应为主，可见气虚、肺胃蕴热、脾胃不和是相应的中医病机，结合“肺主皮毛”和脾胃为后天之本的生理特性，可推断其主归肺、脾、胃三经。

    1.5 毒性：小毒

    毒性也是中药的一种性能概念，它既概括反映了中药的偏性及由此产生的治疗效应，又反映出药物有毒无毒的安全特征及在一定条件下对机体的损害性[22]。早在《黄帝内经》已有关于药物毒性的论述，并在《素问·五常政大论》中按照毒性程度将药物分为大毒、常毒、小毒和无毒之品。毒性的有无及大小也是《神农本草经》药物三品分类法的主要依据之一。现代药物毒性分类参考《中华人民共和国药典》分为大毒、有毒、小毒和无毒之品。从PD-1/PD-L1抑制剂现代毒性评价来看，它可以产生累及全身几乎所有组织器官的不良反应，且接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的患者90%会出现不同程度的毒性，其中大多数为轻到中度，严重或危及生命的毒性也时有发生。此外，横向比对来看PD-1/PD-L1抑制剂总体不良反应发生率少于化疗[14]。因此，我们将PD-1/PD-L1抑制剂的毒性定义为小毒，并结合中医基础理论、中药药性理论及现代免疫学的概念，将其称为“免疫药毒”。

    2 PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应的病因病机

    2.1 皮肤相关不良反应

    瘙痒、皮疹和反应性皮肤毛细血管增生症均为PD1/PD-L1抑制剂引起的常见皮肤不良反应[16，23]，从中医理论而言，其主要病因可归于外源性的具有温热辛散偏性的“免疫药毒”，以及肿瘤患者的本身“癌毒”。从皮肤相关不良反应的表现来看，主要可见风、湿、热毒之邪合而为病的特点。

    PD1/PD-L1抑制剂偏性所致“免疫药毒”具有温热辛散升浮的特性，从中医角度分析其皮肤相关不良反应多为风、湿、热三邪侵及肌表而发病。《诸病源候论·疮病诸候》指出：“肺主气，候于皮毛;脾主肌肉。气虚则肤腠开，为风湿所乘;内热则脾气温，脾气温则肌肉生热也。湿热相搏，故头面身体皆生疮也。”PD1/PD-L1抑制剂归于肺经，肺主皮毛，风邪主动且善行而数变，乘虚而入阻于肌肤，致使营卫不和气血运行失常，肌肤失于濡养而发病，临床可见瘙痒流窜不定、皮疹发无定处、皮肤干燥、脱屑等。此外，风邪为百病之长，常与他邪合而为病，如风热、风湿，风热交织，除瘙痒外，还可见大面积散在分布或互相融合的红色丘疹等。“免疫药毒”偏性还归于脾胃经，热毒化火燔灼脾胃生化之营血，外发于皮肤而发病，临床可见肌肤灼烧的自觉感受、鲜红色皮肤结节等表现[23]。而热毒亦可和湿气相结，湿热蕴蒸溢于肌肤而发病，临床可见瘙痒抓破伴有渗液、好发于红斑之上的水疱，含有黄色浑浊脓液的脓疱等。

    肿瘤患者的“癌毒”是不可忽视的次要病因。《医宗必读·积聚》指出“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，我国著名中医肿瘤大家林洪生教授进一步结合“伏毒”理论认为“癌毒”具有深伏于内，迁延日久，蚕食正气，损伤脏腑的特点[24]，可见正气随着邪气即“癌毒”的发展而不断损耗，首先可损及肺卫之气而御風、湿、热毒之邪外出无力;其次可损及肺阴而不得荣养皮毛肌肤，表现为皮肤干燥、风疹瘙痒等;甚至还可耗伤阴液而致血虚生风，表现为干燥、肥厚、粗糙、脱屑为主的顽固性皮损。

    患者体质是邪气致病的重要影响因素[25]。“免疫药毒”侵犯皮肤，根据患者素体寒热差异，可形成多种不同的证候。素体蕴热者，可形成风热蕴肤证、毒热蕴结证;素体脾虚多湿者，可形成湿热壅滞证;素体阴血亏少者，可形成血虚风燥证。上述“癌毒”与体质因素皆可助推风、湿、热毒之邪合而发病的过程，对皮肤相关不良反应的症状发展和变化产生一定的影响作用[26]。

    2.2 胃肠道相关不良反应

    腹泻是第三高发的不良反应，也是最为常见的胃肠道相关不良反应[16]。此类腹泻以大便溏薄、状如水样为主要特征，患者舌质红或暗红，苔腻或黄腻，或伴有痉挛、里急后重、腹痛、发热、血便和黏液便等结肠炎表现[27-28]。临床以脾胃虚弱为核心病机，兼有湿热中阻。《黄帝内经》指出“五脏六腑皆禀气于脾”，《脾胃论》也有“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气，若胃气本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，元气亦不能充，而诸病之由生，扶正必先补脾土”“人以脾胃中元气为本”的说法，可见脾胃作为后天之本，其升清降浊的运化功能对机体非常重要。PD1/PD-L1抑制剂药性偏于辛散温热，属耗气之品，长期使用不仅损耗脾胃之气，还可导致热毒侵袭中焦，进而影响脾胃气机运行，津液不得脾之升清而流注于下，水谷不得胃之降浊而完谷不化，因此基本可见腹泻、大便稀溏;此外，脾气不得散精而合为湿，并与PD1/PD-L1抑制剂所致热毒相结聚而阻于中焦，煎灼血络，进而发为痉挛、里急后重、腹痛等症状，如若热毒亢盛还可外发为高热，内生有血便和黏液便等结肠炎表现。

    此外，肿瘤患者往往平素脾胃虚弱，古人云“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。因而各大医家在论治肿瘤时，非常重视肿瘤与脾胃的关系，治疗上也尤为注意顾护脾胃。林洪生教授强调祛邪不伤正，补益不碍胃，顾护脾胃之气应当贯穿肿瘤治疗始终[29];杨宇飞教授强调化疗导致肿瘤患者的虚损以脾肾之气羸弱为主，应将健脾和胃作为治疗的关键之一[30];林丽珠教授强调肿瘤治疗的同时应顾护患者的脾胃功能，而非过度峻补或者过度攻邪进而损伤脾胃功能[31]。

    2.3 气血亏虚相关不良反应

    疲劳是最常见不良反应，而贫血则是第二高发的严重不良反应。二者分别以气虚和血虚为主要病机，鉴于“气为血之帅，血为气之母”同源互化、互为依托的关系而常在发病过程互相累及，进而出现一系列气血亏虚相关不良反应。从现代医学的角度来看，疲劳是贫血引发的最主要的主观感受，通过血红蛋白水平的降低直接影响血液携氧能力，进而使患者产生头晕、疲乏等系列症状，这也印证了气血亏虚可相互影响的说法[32]。

    疲劳属中医“气虚”范畴，源于辛温热药物伤津耗气之弊以及肿瘤患者气血亏虚的基本病理生理状态。气虚直接影响气的推动、温煦和营养作用，进而导致人体脏腑经络的正常生理功能减弱，最终整体气化不利而致使气血的新陈代谢与相互转化减弱，疲劳由此产生。从现代医学来看符合癌性疲劳的定义，指的是由肿瘤及其相关治疗引起的、持续存在的、与患者活动量无关的主观疲劳感，与此类免疫相关不良反应的疲劳症状相一致[33]。癌性疲劳进一步提示，一方面肿瘤可导致脏腑气血阴阳失调、正气虚弱，另一方面PD1/PD-L1抑制剂的药物偏性也可损伤人体正气，进一步造成脏腑气血亏虚，日久不复。

    贫血属中医“血虚”范畴，与药物辛散之性耗伤阴血有关，同时因为气虚既导致营气化血失源，又导致“中焦受气取汁，变化而赤”的气化生血乏力。而贫血作为PD1/PD-L1抑制剂治疗的常见不良反应，发病类型以轻中度为主，临床表现为对患者产生多种不良影响。特别是对患者主观感受上的影响。因此从气血同源理论与实际临床表现，都可以认为此类贫血是由疲劳的进一步发展所致。

    此外，气血之间同源互化、互根互用的关系秉承于脾胃的运化功能，可见于疲劳与贫血各自的病机。脾主四肢，其运化功能失常时无法将水谷精微输送到全身各个脏腑，因而可表现为疲乏倦怠、四肢肌肉消瘦无力，这与现代医学营养物质吸收障碍、能量代谢水平低下、肌肉代谢相关酶活性降低等导致疲劳的理论一致;脾为“气血生化之源”，气血皆赖于脾胃水谷精微的化生，进而充养全身的脏腑组织，即《景岳全书》所言“血者水谷之精也，源源而来，生化于脾”。

    3 PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应的治法

    3.1 皮肤相关不良反应的中医防治

    皮肤相关不良反应治疗宜外治与内服并用，“内外并治”源于《黄帝内经》，从“外病内治，内病外治”的理论中浓缩与提升而来，可分别针对此类皮肤相关不良反应“本虚标实”的病机特点。外治法当以祛风、清热、燥湿为主，选用苦参、黄芩、白鲜皮等清热燥湿类中药溻渍或药浴。其中中药溻渍长于消炎、镇痛和抑制渗出，通过收缩皮肤末梢血管控制渗出、减轻局部炎症引起的灼热感、抑制末梢神经的病理性冲动等方式发揮作用，适用于湿热蕴蒸肌肤而基于热性皮疹产生的水疱、脓疱等渗液情况[34-35];而中药药浴长于抑菌和消肿，通过抑制细菌繁殖，促进血液循环，加快新陈代谢等方式发挥作用，适用于流窜不定、发无定处等皮疹或瘙痒情况[36]。内服法则基于辨证论治，分别针对风热侵犯肌表者选用消风散，湿热蕴结肌肤者选用萆薢渗湿汤，热毒入于营血者选用清营汤加减，阴虚血燥在内而毒邪结聚在外者选用荆防四物汤，气阴两伤者选用增液汤合益胃汤加减等。

    预防方面可使用保湿剂。现代研究表明保湿剂可以改善皮肤角质层的含水量，并在其表面形成一层油脂膜而防止水分的进一步丢失，进而使经表皮失水率降低，以促进皮肤屏障的修复，对于皮肤相关不良反应导致的皮疹、瘙痒等症状具有良好的预防和前期的缓解和控制作用[37]。其中芦荟具有良好的保湿和止痒作用，不仅能提高表皮细胞水含量、保持皮肤湿润，还能提高致痒阈而发挥止痒效果[38]。

    3.2 胃肠道相关不良反应的中医防治

    胃肠道相关不良反应治疗当以健脾和胃为主，辅以清热燥湿，选用参苓白术散、香砂六君子、理中丸等作为基础方，配合葛根芩连汤。如若久泻不愈而致中气下陷，选用补中益气汤;如若里急后重、腹痛痉挛，甚至血便或黏液便严重，加以葛根芩连汤、芍药汤等，但在清热燥湿的同时应注意苦寒之品勿进一步败伤脾胃。如若出现饮食积滞可适量配伍神曲、麦芽、山楂及鸡内金等消食导滞类中药。

    预防方面，接受免疫治疗的患者平素应当调养脾胃，可采用食疗方法服用山药、薏米、茯苓、莲子、扁豆等药食同源类中药。其中薏苡仁具有利水渗湿、健脾止泻等功效，通过膳食调节可有效改善肠道环境、调节肠道菌群构成、降低粪便黏性，对于缓解腹泻和保护肠道具有积极的治疗作用[39]。同时薏苡仁又是一味具有明确防治肿瘤功效的药食两用之品，其中的三酰甘油类成分具有明确的抗癌作用，以薏苡仁油为原料研制出的抗癌药康莱特注射液已在临床中协同其他药物治疗癌症[40]。针对结肠炎患者，情志活动也是重要的刺激和复发因素，久病患者常伴有不同程度的精神神经症状，如焦虑、忧郁、睡眠质量不好等，并进一步增强肠蠕动、肠道内的炎性物分泌和肠道的敏感性，继而使得病情加重或反复迁延[41-42]。可针对选用中医传统五音疗法联合穴位按摩以舒缓身心，具有简便易行、成本低廉的优势。

    3.3 气血亏虚相关不良反应的防治

    气血亏虚相关不良反应应防治并重。治疗方面，此类患者因需长期调补气血，可服用相关中成药。如气虚自汗、易感冒者，选用玉屏风散;气短乏力、口干舌燥者，选用生脉饮;面色无华、头晕目眩、甚则心悸失眠、女性月经不调者，选用养血饮、复方阿胶浆;兼并上述气血亏虚表现者，则选用八珍颗粒。

    预防方面，同样可采用食疗方法服用参类、阿胶、当归、山药、扁豆、大枣等调补气血的中药。此外还可采用中医传统非药物疗法，首推针灸治疗，选取百会、足三里和三阴交为主穴，如伴有头痛加以太阳、风池，伴有失眠加以神门、本神等穴位，有针对性地调整机体自稳功能、调动机体抗病能力，进而重建阴阳平衡。还可辅以拔罐、刮痧、按摩等治疗手段[43]。

    综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂的免疫不良反应是以药物引起的“免疫药毒”为主要病因。主要病机特点可见风邪兼杂湿邪与热毒，侵及肌表而发为瘙痒、皮疹等皮肤相关不良反应;辛散耗气至脾胃虚弱而出现中焦气机运行失常，升降失和而发为腹泻等胃肠道相关不良反应;气血亏虚则因气血生化亏耗不足且相互累及而发为疲劳、贫血等相关不良反应。免疫检查点抑制剂是未来肿瘤治疗的方向，中医药缓解免疫相关不良反应也将大有可为。譬如针对疲劳目前尚无切实行之有效的药物治疗手段，多采取心理教育、运动疗法、睡眠疗法等非药物手段进行干预[44];而针对贫血目前的主要治疗药物为重组人促红细胞生成素，然而有研究表明，该药对约40%的患者仍无效[45]。相比较而言，中医药针对此类疲劳与贫血伴随的系列症状具有不可替代的優势，因此可以起到重要的补充作用。但仍存在诸多不足之处，目前尚缺少大样本的中医药治疗的临床病例，也尚缺乏循证医学证据支持相关理论。因此病因病机分析相对局限，待到相关病例及经验得到一定程度的积累，再适时进行归纳与总结，对于免疫相关不良反应能有更进一步的认识与应对方法。

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    （2021-03-10收稿 责任编辑：徐颖）