感染标志物的临床应用及研究进展

    杨小兵

    【关键词】 感染;生物学标志物;诊断;鉴别;综述

    中图分类号：R473.5文献标志码： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.013

    感染可发生于人体任何部位，严重的感染甚至可能危及患者生命。感染性疾病的诊断如果没有实验室指标的鉴别，仅仅依据患者症状、体征、影像学表现极有可能发生误诊。某些非感染性疾病如血液病、隐源性机化性肺炎（COP）、自身免疫性疾病等也可表现为感染的症状，在此情况下感染标志物的检测对临床疾病鉴别诊断的价值更大。除白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）等传统指标外，某些生物标志物对指导抗感染方案有重要参考意义，甚至能鉴别导致感染的致病原（细菌、病毒、结核或真菌）[1]，以便进行疾病的早期诊断并实施合理的抗感染治疗[2]。因此，探讨特异性与敏感度高的感染标志物具有重要的临床意义。现对感染生物标志物进行整理、归纳并综述如下。

    1 传统感染生物标志物

    1.1 WBC

    WBC是人体血液中具有吞噬功能的重要细胞，同时也是临床初步判断感染与否的常用指标，主要通过观察白细胞计数及分类比例，WBC有生理性升高和病理性升高;但其可受诸多因素影响[3]，特异性不高，需要综合判断各项实验室指标和临床表现。当机体发生细菌等感染，血液中的WBC计数迅速升高，和感染程度、病情严重度、预后等紧密关联，严重时导致败血症甚至危及患者生命[4]。有报道[5]认为WBC可作为新生儿脓毒症早期快速诊断的指标。而WBC计数不升高或降低，应排除病毒感染可能，范久波等[6]对30例新型冠状病毒肺炎（COVID19）确诊患者观察WBC计数无变化。而区静怡等[7]对145例COVID19确诊患者观察发现WBC计数水平明显降低。因此WBC计数可以初步判断患者感染程度从而及时指导临床治疗。

    1.2 ESR

    ESR检测方法简便，属于非特异性炎症反应指标，在病理情况下会明显升高。ESR在临床感染的检测中应用较广[8]。马维理等[9]研究证实ESR在脊柱手术后感染患者中呈高表达，在某种程度上可反映脊柱手术后感染情况。ESR对结核[10]、植入物继发感染[11]的诊断有帮助，但由于其敏感性和特异性较低，因此ESR的应用具有一定局限性，联合检测可提高其诊断的准确性。

    1.3 C反应蛋白（CRP）

    CRP是一种重要的急性期反应蛋白，是临床感染早期诊断的常用指标之一。在肿瘤患者感染时CRP升高常早于症状表现[12]。刘颖等人[13]研究发现儿童急性白血病化疗期骨髓抑制合并感染血清CRP水平升高，并与病情严重程度呈正相关，与吴春娃等[14]对恶性肿瘤化疗后感染的研究结果一致。 CRP不受性别、年龄、贫血等因素影响，而且比白细胞计数变化更有特异性。但莫丽亚[15]认为CRP鉴别细菌或病毒感染的特异性不高，鉴别小儿颅内感染病原体的特异性远低于降钙素原（PCT）。也有报道[16]表明CRP在诊断、进展和轉归的过程中特异性不高。在多数非感染性疾病如心肌梗死后、外伤、手术、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等发生时也明显升高，CRP浓度和感染范围、严重度有一定关系，但对重症感染、血流感染的预测价值有限[1]。联合监测其他指标可以提高诊断效能。

    2 近年来广泛应用的感染生物标志物

    2.1 降钙素原（PCT）

    PCT是降钙素的前体。在发生细菌感染早期即可升高，2 h后可在外周血中检出[17]。国内专家共识认为，细菌性脑膜炎患儿血清PCT浓度比病毒性感染时升高更明显，敏感度和特异度高[18]。有研究[9]表明PCT可用于辅助诊断和监测脊柱手术后患者感染发生情况。国外学者[19]认为PCT在肿瘤发热或感染发热鉴别中应用价值较高。对确诊为COVID19患者的研究[7，20]发现患者PCT水平升高，且可能与病情严重程度有关。韩菲等人[21]证实下呼吸道感染性疾病可导致血清PCT水平明显升高，且增幅较病毒感染性疾病高，提示PCT可用于儿童下呼吸道细菌感染性疾病的早期诊断，且联合血清淀粉样蛋白A（SAA）、CRP检查能够获得更高的特异性、灵敏度和准确率。也有文献报道[22]PCT作为脊柱手术后特别是发热患者鉴别感染可能性的监测指标，敏感性、特异性及时效性较ESR、CRP更高，与丁彩田等[8]报道一致。因此降钙素原常被视作严重细菌感染和脓毒症早期诊断的重要标志物。

    2.2 肝素结合蛋白（HBP）

    1984年，HBP由SHAFER等[23]首先分离发现，具有炎症调节、趋化作用和杀菌活性[24]，可在血浆、感染组织、尿液、脑脊液等组织和体液中表达。既往研究表明：HBP可以作为肺炎、泌尿系感染诊断的一种标志物[25～26]。刘俊等人[24]发现脑脊液HBP对开颅术后颅内感染早期诊断价值高于脑脊液WBC、GLU、Cl、Tp、Lac等指标，且其血清HBP对开颅术后颅内感染的早期诊断价值也优于体温及血清PCT、CRP、WBC等指标。HBP目前正广泛应用于临床和研究中。

    2.3 白细胞介素6（IL6）

    IL6作为炎症、肝脏急性期反应的关键递质，可诱导产生CRP、PCT、SAA等[27]。IL6在炎症反应时迅速升高，感染后3 h即达峰值，有国外学者认为，IL6可作为脓毒症的独立预警标志物[28];国内学者[20]发现，IL6>56.12 pg/mL是脓毒症患者不良结局的独立预测因子，在临床多用于诊断感染性疾病，且在鉴别细菌或病毒感染中有较高的应用价值，IL6检测对于急性感染的早期发现具有明显优势，其升高水平和感染的严重度相符，可用来评价感染严重度及预后评估，但在甄别感染与非感染方面的特异性较PCT、CRP低[1]。

    2.4 SAA

    SAA最早在1976年被分离发现，为组织淀粉样蛋白A的前体。受炎症、病毒或细菌感染等的影响，机体纤维母细胞、巨噬细胞被激活而合成并释放大量的SAA，其在血液中的浓度短时间内出现大幅度升高，于12 h左右达到峰值[29]。已有报道[30]证实SAA 检测的敏感度、特异度、预测值均高于CRP检测，可作为细菌感染早期诊断的重要参考指标，SAA联合CRP检测可提高诊断效能，与文献[14]报道一致，应用价值更高，可为临床诊断提供重要的参考依据。

    3 具有潜在临床应用价值的感染生物标志物

    3.1 可溶性髓系细胞表达触发受体1（TREM1）

    TREM1是感染相关免疫球蛋白，sTREM1是其可溶性形式，可介导细菌、真菌等成分和代谢产物的急性期反应，巨噬细胞被激活而释放，sTREM1很快出现且半衰期短，在非感染性炎症疾病中很少出现[31]，边艳丽等[32]将ICU接受机械通气的疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者作为研究对象，发现肺泡灌洗液sTREM1可作为VAP诊断与鉴别诊断的标志物。符家传等[33]观察首次收治的脓毒症和严重脓毒症患者各100例，对比两组患者血清sTREM1、肾上腺髓质素前体（proADM）、PCT水平，认为sTREM1在诊断、预后判断、治疗上有重要价值，且在评估脓毒症患者病情严重程度的优势较proADM及PCT明显。HAFNER等[34]发现sTREM1水平升高的感染者病死率是未升高者的2.54倍，提示sTREM1水平与疾病的严重程度和病死率相关。而杨志明等[35]通过对24例重症肺炎患者和19名健康体检者对照观察sTREM1水平，结果两组血浆sTREM1水平比较差异无统计学意义，认为sTREM1用于重症肺炎的病情和预后评估尚需持谨慎态度。sTREM1升高和疾病的严重程度以及预后紧密相关，可作为判断脓毒症早期患者预后的重要生物标志物[36]，因此具有潜在的临床重要价值。

    3.2 proADM

    ADM是舒血管活性多肽，有调节炎症、抗感染的作用，生成后很快从血流中消失，检测难度大。ADM起源于前体肽，此前体肽经过剪切成为具有不同生物活性的片段，即为ADM前体中段（proADM），在血流中比ADM稳定，可直接体现明显减弱的ADM活性肽水平[1]，熊梦然等[37]研究发现在脓毒症患者早期血浆proADM水平即明显升高，可作为脓毒症诊断的生物标志物，且相比WBC、CRP和PCT，准确性更高，更利于脓毒症的早发现、早诊断。而符家传等[33]则认为 proADM和sTREM1在脓毒症的诊断上都是很有价值的生物学指标，但是proADM 在病情严重程度判断上不如sTREM1有价值，在预后判断上与PCT相比也无优势。吴瑶等人[38]发现脓毒症患者proADM水平升高，且与感染严重程度和预后密切相关，可辅助诊断和指导治疗。总之proADM也是临床应用潜在有效的标志物。

    3.3 脂多糖结合蛋白（LBP）

    LBP是一种可溶性急性时相反应蛋白，可以诱发机体释放IL1、IL6等炎性因子，使炎症反应过度、免疫防御功能衰弱，进而导致脓毒症。当机体出现炎症、感染等反应时，血清LBP水平升高，对病情及预后评估具有一定的诊断价值[39]。有学者[40]发现LBP水平升高是感染发生的相关危险因素，且具有预测价值，可为临床预先干预和精准化诊治提供量化参考。

    4 小结

    以上实验检测指标都具有一定的诊断价值，但尚不能取代临床观察、影像学、痰或血培养结果，需要对患者病史、症状体征以及各种检查项目全面综合分析才能及时、准确诊断感染性疾病。早期检测CRP、PCT、IL6、SAA有助于预测感染的发生，多指标联合检测对感染早期鉴别诊断的临床价值更高，而各种快速检测技术为感染生物标志物的临床应用及快速发展提供了良好的平台和前景。近年来随着对感染性疾病标志物的关注度日益提升，研究技术、手段推陈出新，检测方法的优化，相信更多具有灵敏性、特异性的实验室检测指标将在早期感染性疾病的诊断和降低首诊延误率中发挥更明显的优势。

    参 考 文 献

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    （收稿日期：2021-03-29 修回日期：2021-04-26）

    （编辑：潘明志）