甘草泻心汤加味治疗放化疗后口腔溃疡的系统评价
贺忠宁 王宝泉 张培彤
摘要 目的：系统评价甘草泻心汤加味治疗放化疗后口腔溃疡的疗效。方法：全面检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、PubMed等8个中英文数据库，收集甘草泻心汤加味治疗放化疗后口腔溃疡的随机对照试验学术论文，从建库至2020年9月为各数据库的检索时限，选取2位评价员筛查挑选文献、数据提取、评价偏倚风险后，应用RevMan 5.3对研究数据进行Meta分析。結果：初步检索到476篇文献，剔除重复及不符合纳入标准的文献后，最终纳入8个RCT，包括553例患者，观察组279例，对照组274例。甘草泻心汤加味治疗放化疗后口腔溃疡的总有效率（RR 1.29，95%CI为1.19～1.40，P<0.000 01）、愈合时间（MD-3.16，95%CI为-4.65～-1.67，P<0.000 1）、第5天疼痛缓解率（RR 1.72，95%CI为1.32～2.24，P<0.000 1）、第7天疼痛缓解率（RR 1.41，95%CI为1.20～1.66，P<0.000 1）等结局，与对照组比较，差异有统计学意义;亚组分析结果显示：与生理盐水组比较，在治疗有效率上，甘草泻心汤更高（RR 1.29，95%CI为1.16～1.43，P<0.000 01）。结论：根据现有的文献资料，甘草泻心汤是治疗放、化疗后口腔溃疡的一个有效方剂。但限于纳入的研究的质量、数量，本研究结果的证实要求未来更高质量、更大样本的研究。
关键词 甘草泻心汤;放疗;化疗;癌症;口腔溃疡;观察组;对照组;系统评价
Systematic Review of Modified Gancao Xiexin Decoction in the Treatment of Oral Ulcer after Radiotherapy and Chemotherapy
HE Zhongning1，2，WANG Baoquan1，2，ZHANG Peitong2
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Science，Beijing 100053，China）
Abstract Objective：To systematically evaluate the effects of modifed Gancao Xiexin Decoction on oral ulcer after radiotherapy and chemotherapy.Methods：A comprehensive search of 8 Chinese and English databases such as the National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）and PubMed，and the collection of randomized controlled trials academic papers on the treatment of oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy with Gancao Xiexin Decoction，from the establishment of the database to September 2020 were retrieved.476 papers were initially retrieved.After excluding duplicates and documents that did not meet the inclusion criteria，8 RCTs were finally included，including 553 patients，279 cases in the test group，and 274 cases in the control group.2 reviewers were selected for screening and selection.After literature selection，data extraction，and evaluation of the risk of bias，RevMan 5.3 was used to conduct a meta-analysis of the research data.Results：The total effective rate of modifed Gancao Xiexin Decoction in the treatment of radiation and chemotherapy in patients with oral ulcers（RR 1.29，95%CI 1.19 to 1.40，P<0.000 01）; Healing time（MD-3.16，95%CI-4.65 to -1.67，P<0.000 1），the pain relief rate on the 5th day（RR 1.72，95%CI 1.32 to 2.24，P<0.000 1）; the pain relief rate on the 7th day（RR 1.41，95%CI 1.20 to 1.66，P<0.000 1），there was significant difference between the 2 groups; Subgroup analysis indicates：Compared with normal saline group，Ganxiexin Decoction was more effective in treating oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy（R 1.29，95%CI 1.16 to 1.43，P<0.000 1）.Conclusion：According to the existing literature，Gancao Xiexin Decoction is an effective prescription for the treatment of oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy.But limited to the quality and quantity of the included studies，the verification of the results of this study requires higher quality and larger samples in future studies.
Keywords Gancao Xiexin Decoction; Radiotherapy; Chemotherapy; Cancer; Mouth ulcers; Test group; Control group; System evaluation
中图分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.013
口腔溃疡作为放射疗法或化学疗法治疗癌症的主要不良反应，以口腔黏膜红斑性、糜烂性、疼痛性溃疡样改变为主要表现[1]。口腔溃疡发生在几乎所有接受头颈部放射治疗，80%接受大剂量化学治疗，以及20%～40%常规化疗的癌症患者中[2]。口腔溃疡的特征是黏膜破裂，导致广泛、深层溃疡，出现严重疼痛，甚至继发感染，增加菌血症和败血症的风险[3]。“口疮”“口疡”“口糜”等可作为放化疗后口腔溃疡的中医病名。目前国内外对放化疗后口腔溃疡的治疗多以局部消炎止痛为主，使用的西药包括激素、抗生素、生长因子、维生素等，具体治疗方案尚未达成共识[4-5]。《伤寒论》是甘草泻心汤的出处，甘草、半夏、黄连、黄芩、干姜、大枣、人参是其药物构成，各药合用，药性上辛开苦降，寒热同调，药效上甘温升补，标本兼治;黏膜修复功效是其被现代医学认可的主要功效，可有效治疗有关黏膜损伤的疾病，相关研究已证明甘草泻心汤在口腔溃疡的治疗上疗效显著，复发率低，还有效调节患者免疫的功能[6-9]。近年来有关甘草泻心汤治疗放化疗后口腔溃疡的临床研究日益增多，但大部分为临床观察试验和小样本随机对照试验，随访时间不长，总体研究质量不高。中医药相关的学术观点需要循证医学的证据支持，传统医学的实验研究需要严谨、客观的评价。设计合理、严密的Meta分析可以客观评价效应指标，还能对不同试验结局之间的异质性作出说明，鉴于此，本研究运用循证医学方法，全面检索目前公开发表的中、英文文献，收集有关甘草泻心汤治疗放化疗后口腔溃疡的临床试验，探讨其诊治疗效，为未来的临床治疗提供一些循证学依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索 通过检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等8个中英文数据库，收集有关甘草泻心汤治疗放化疗后口腔溃疡的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），检索相关期刊、学位论文、会议论文等，并检索文献中纳入的参考文献来获得更多资料。检索时间止于2020年9月，由2名研究人员各自筛选文献，提取相关数据。主题词与自由词相结合是文献检索的方法。英文检索词包括：Radioactive、Chemotherapy、Oral Ulcer、Xiexin decoction等。中文检索词包括：放疗、化疗、口腔溃疡、口部溃疡、口炎、口腔黏膜炎、口疮、口疡、口糜、泻心汤等。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 RCT是纳入研究的主要类型，是否使用盲法，是否存在分配隐藏均不考虑。
1.2.2 研究对象 放化疗2周至1个月后出现口腔溃疡的患者为本研究的研究对象，其年龄、性别、肿瘤类型及分期均不考虑。
1.2.3 干预措施 观察组口服或含漱中药甘草泻心汤加味或在对照组基础上口服或含漱甘草泻心汤加味，对照组采用常规西医方法或对症处理（生理盐水、西药含漱、维生素B2口服、人粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor，G-CSF）溃疡部位局部涂抹、醋酸地塞米松口腔贴片外用等）。
1.2.4 质量评价标准 质量评价依据Cochrane網站针对偏倚风险的评价方式，评价内容主要有以下方面：随机序列产生的方法;是否存在分配隐藏;是否应用盲法（患者、试验人员、结局评价者）;结局指标数据是否完整;对试验结果的报告是否存在选择性;其他偏倚是否存在，其他偏倚主要包括纳入排除标准是否明确，基线资料是否具有可比性以及有无利益冲突等。在评价过程中如果遇到分歧则寻求第3位研究者的协助[10]。
1.3 排除标准 以复发的口腔溃疡，伴有对口腔溃疡的疗效判断有影响的其他疾病为研究对象的研究;预防性用药;存在重复发表的文章仅纳入最新的，最全的数据;对于研究数据不全，无法获取研究数据，联系作者没有回应的研究予以排除。
1.4 诊断标准 以WHO抗癌急性及亚急性毒性反应分度标准[11]为口腔溃疡诊断的参照标准（0度：口腔黏膜正常;Ⅰ度：口腔黏膜伴疼痛、红斑，对进食不产生影响;Ⅱ度：口腔黏膜存在1个直径1厘米以上的溃疡或有散在溃疡存在，疼痛较前加重，饮食上可以进半流质;Ⅲ度：口腔黏膜存在2个直径1厘米以上的溃疡，只能进流食;Ⅳ度：大片状融合型溃疡，剧烈疼痛，饮食受限）。结局指标：临床疗效。
1.5 资料提取
选取2名评估人员筛查挑选文献、收集数据并进行交叉核对，如果意见不统一，则寻求第三方帮助。首先通过通读文章题目和摘要来初步筛选，去除与研究主题不符的文献后，再通篇阅读，明确是否纳入。主要提取的文献资料内容包括：1）纳入研究的基本的信息，例如研究者姓名，研究发表的时间;2）纳入研究的基线特征，主要包括样本量、样本的平均年龄、男女比例等;3）治疗的具体措施，主要包括治疗的方式、治疗的时间等;4）Cochrane手册被用来评价纳入研究的偏倚风险;5）纳入研究的结局指标数据。
1.6 统计分析 采用EndNote X7软件用来收集管理文献，RevMan 5.3软件作为统计学分析工具处理数据，针对纳入研究的数据，选取相对危险度（Relative Risk，RR）作为计数资料的效应指标，均数差（Mean Difference，MD）作为计量资料的效应指标，以α=0.05为检验水平对纳入的研究的结果进行异质性分析，并参照I2的大小定量的判断异质性的大小。如果各研究结果之间不出现统计学的异质性，则采用固定的效应模型来对数据结果进行Meta分析;如果各研究结果间存在显著统计学的异质性，就进一步对异质性来源进行判断，排除具有明显临床异质性的研究后，再采用随机效应模型进行Meta分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过对中英文数据库的全面检索，初步检索到476篇相关文献，应用软件去除重复文献，并依据本文的选择标准筛选文献后，最终纳入本Meta分析的RCT有8项[12-19]，包括553例放化疗后口腔溃疡患者，其中观察组纳入279例患者，对照组纳入274例患者;文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究表
共纳入8篇文献，发表于2013—2019年，纳入553例放化疗后口腔溃疡的患者，其中观察组279例，给予甘草泻心汤或甘草泻心汤结合西药治疗;对照组274例，治疗上采用生理盐水或西药。其中纳入研究的样本例数、基线指标（平均年龄、性别比）、具体干预措施、治疗疗程及结局指标情况见表1。
2.3 总有效率的Meta分析 分别对8项研究[10-17]进行比较。固定效应模型Meta分析结果表明：在治疗的总有效率上，较之对照组，观察组总有效率更高，2组差异有统计学意义（RR 1.29，95%CI为1.19～1.40，P<0.000 01），亚组分析结果显示：在治疗的总有效率上，较之生理盐水组，甘草泻心汤（口服或含漱）有效率更高，2组差异在统计学上有意义（RR 1.29，95%CI为1.16～1.43，P<0.000 01）。见图2。
2.4 治愈例数的比较
第5天疼痛缓解率、第7天疼痛缓解率等结局指标非关键结局指标，且纳入研究相对较少，具体Meta分析结果见表2;第5天疼痛缓解率，口腔溃疡评分、不良反应、生命质量、中医证候评分、免疫功能等结局指标纳入研究均小于3项，因此不能进行Meta分析。
2.5 口腔溃疡愈合时间 有3项研究进行比较[16，18-19]。随机效应模型Meta分析结果表明：针对口腔溃疡的愈合时间，较之对照组，观察组时间更短，2组之间的差异有统计学意义（MD-3.16，95%CI为-4.65～-1.67，P<0.000 1）。见图3。
3 讨论
口腔黏膜炎是接受放疗、化疗患者的伴随症状之一。严重的口腔溃疡会导致食物摄入减少，体质量减轻甚至中断治疗。放化疗后口腔溃疡可归属于中医“口疮”“口疡”范围，放化疗作为外来邪气，易累及脾胃功能，致使脾胃失于健运，中焦气机失调，虚热上扰于舌致使口舌生疮。在放化疗后口腔溃疡的治疗上现代医学与传统医學各有优势。中医药治疗放化疗口腔溃疡，效果好、费用低、不良反应少、不易复发[20]。甘草泻心汤方中：大枣、甘草、人参益气养脾;干姜、半夏调理中焦气机;黄芩、黄连清中焦之火，全方辛降并用，寒温同调，甘温升补，标本兼治。对口腔溃疡的治疗有效性也已被现代药理学研究证实[21]。
本Meta分析第一次系统检索有关甘草泻心汤加味治疗放化疗后口腔溃疡的相关研究，且按照国际标准严格筛选，结果显示：针对放化疗后口腔溃疡的治疗，应用甘草泻心汤加味（含漱或口服）在总有效率、愈合时间、第5天疼痛缓解率、第7天疼痛缓解率等方面，与对照组的差异有统计学意义，与既往临床研究结果一致。综上所述，现有临床研究提示甘草泻心汤可能是治疗放化疗后口腔溃疡的一种有效方法。本研究结果表明：甘草泻心汤是治疗放化疗后口腔溃疡的一个有效方剂，可推广于临床。本Meta分析也存在一些不足。首先，虽然本研究检索策略相对全面，但是一些会议论文、增刊、灰色文献可能无法全面获得，因此潜在的发表偏倚不能排除;其次，各项纳入研究的样本量普遍偏小，随访时间较短，并没有对研究对象进行疗效追踪，因此总体研究质量偏低，证据质量不高;再次，各项研究的干预措施、时间并非完全一致，干预机制作用的形式、效用程度无法明确。因此在未来的研究中应该采用高质量、大样本的临床研究，进一步评价甘草泻心汤对于放化疗后口腔溃疡的作用，并探索其机制。
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（2020-09-02收稿 责任编辑：王明）
