刮痧法治疗黄褐斑的Meta分析及试验序贯分析
姚松领 闫小宁 付海鹏 李张军 闫隽
[摘要]目的：利用Meta分析系統性评价刮痧法治疗黄褐斑的临床疗效，为后续临床治疗及研究提供循证参考。方法：计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普（VIP）、Cochrane Library和PubMed等数据库，检索时间选为建库至2019年11月30日，搜集各大数据库收录的相关RCT试验文献，根据相关纳入和排除标准进行筛选，再利用Cochrane干预措施系统评价手册中的风险偏倚评估工具进行评估，利用Revman5.3 软件对刮痧法治疗黄褐斑的临床总有效率、颜色评分、面积评分和临床兼证总积分进行分析，并根据试验组不同平均年龄段进行亚组分析，最后采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析。结果：Meta分析显示刮痧法在治疗黄褐斑总有效率、面积评分、颜色评分等方面均有着不错的疗效，临床效果均高于对照组，而临床兼证总积分方面无统计学意义。TSA分析结果显示，实际样本量远低于期望样本量，且累计Z值并未达到TSA界值，表明本次Meta分析中可能存在假阳性的结论，需要纳入更多的试验以确证疗效。结论：刮痧法治疗黄褐斑的临床疗效明显优于非刮痧疗法，且安全性较好，无明显不良反应。但因纳入研究的文献有限，结论仍需更大、更完整样本的高质量研究来验证。
[关键词]黄褐斑;刮痧;Meta分析;随机对照试验;序贯分析
[中图分类号]R758.4+2? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）09-0100-06
Meta Analysis and Sequential Analysis of Scraping Therapy for Chloasma
YAO Song-ling1， YAN Xiao-ning2，FU Hai-peng1，LI Zhang-jun2，YAN jun2
（1.First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Xianyang 712046， Shaanxi，China; 2.Department of Dermatology，Shaanxi Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xian 710003， Shaanxi，China）
Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical effect of scraping therapy on Chloasma by meta analysis， so as to provide evidence-based reference for the follow-up clinical treatment and research. Methods The databases of CNKI， Wanfang， VIP， Cochrane Library and PubMed were searched by computer. The retrieval time is from the establishment of database to November 30， 2019. The relevant RCT test literature collected in each database is screened according to the relevant inclusion and exclusion criteria.Then，the risk bias assessment tool in Cochrane intervention system assessment manual is used for assessment.Revman 5.3 software was used to analyze the clinical efficiency，color score， area score and total clinical syndrome score of scraping therapy for chloasma， Finally， TSA 0.9 software was used for sequential analysis. Results Meta analysis showed that scraping therapy had a good effect in treating chloasma， such as total effective rate， area score，color score， etc. The clinical effect was higher than that of the control group， However， there was no statistical significance in clinical total syndrome score.The results of TSA analysis show that the actual sample size is far lower than the expected sample size，and the accumulated Z value does not reach the TSA boundary value， which indicates that there may be false-positive conclusions in this meta-analysis， and more tests need to be included to confirm the efficacy. Conclusion The clinical effect of scraping therapy on chloasma is better than that of non scraping therapy， and the safety is better without obvious adverse reactions. However， due to the limited literature， the conclusions still need to be verified by a larger and more complete sample of high-quality research.
Key words： chloasma; scraping; Meta analysis; randomized controlled trial ;sequential analysis
黄褐斑是一种常见的色素增加性皮肤病。其主要表现为面部黄褐色色素沉着，因多对称分布于面颊两侧，形如蝴蝶，故又称为蝴蝶斑，中医称之为“黧黑斑”[1]。黄褐斑的发病机制目前医学上尚不明确，但普遍认为其和长期服用避孕药、妊娠及经期紊乱等导致体内雌性激素过高等因素有关。男性发病率约为10%，遠低于女性，且女性从青春期到绝经期均可发病，已婚女性高于未婚女性。黄褐斑目前并无满意的治疗方法，常见的西医治疗方法为酪氨酸酶抑制剂软膏或氨甲环酸配合内服维C或维C+维E。
黄褐斑属中医的“肝斑”范畴，《张氏医通》云：“面尘脱色，为肝木失荣”，又《灵枢·经脉》云：“血不流，则髦色不泽，故其面黑如漆柴者”，肝藏血，肝失血疏，阻血而瘀，经络不畅是导致黄褐斑的重要因素，故中医治疗黄褐斑主要以活血化瘀，疏肝理气为指导方法。刮痧是一种以中医经络腧穴理论为指导的传统自然疗法，用特制器具蘸取介质，在体表处反复刮拭，以达到活血化瘀、疏通经络、祛邪排毒等作用。本研究旨在遵循循证医学原则，利用Meta分析对近年医家们利用刮痧方法治疗黄褐斑的疗效进行系统性评价，为今后临床治疗及研究提供循证参考。
1? 资料和方法
1.1 文献检索：计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普（VIP）等中文数据库及Cochrane Library和PubMed等外文数据库，采用高级检索，中文检索词为“黄褐斑”或“肝斑”或“黧黑斑”和“刮痧”，英文检索词为“Chloasma”or“butterfly rash”and“Scraping”or“guasha”，检索时间选为建库至2019年11月30日，进行文献检索。
1.2 纳入标准：①研究对象：根据《黄褐斑诊断及疗效标准》或其他有效标准明确诊断为黄褐斑的;②研究类型：单纯刮痧或以刮痧为主要治疗方法的RTC（随机对照）试验研究（刮痧部位、刮痧方式不限）;③干预方法：试验组给予单纯刮痧治疗或刮痧为主结合其他治疗措施，对照组采用非刮痧治疗方法。
1.3 排除标准：①不符合纳入标准的;②综述类文献;③一稿多发者只取一篇计入。
1.4 主要结局指标：①临床有效率;②黄褐斑颜色评分;③黄褐斑面积评分;④临床兼证总积分等。
1.5 文献筛选与资料提取：第一轮，将检索到的所有中外文献全部导入文献管理软件EndNote X9.1进行重复文献剔除;并由两名独立研究人员快速阅读文献题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献;第二轮，两名独立研究人员仔细阅读文献全文，剔除符合排除标准的文献，例如综述类文献等;第三轮，两名独立研究人员交换筛选结果，对文献进行再次核验，并将文献中的关键信息提取录入Microsoft Excel 2010，提取的关键信息包括：作者、发表年份、分类方法、患者年龄、试验组和对照组的病例数、干预方法、病程及相关结局指标。录取完成后，两名研究人员继续交叉核对，整个文献筛选与资料提取过程中，一旦发生两名研究人员意见不统一，则交由第三方对问题进行权衡统一。
1.6 质量评价：将筛选得到的文献，采用Cochrane干预措施系统评价手册中的风险偏倚评估工具进行评估，评估内容包括：①随机分配方法;②分配方案隐藏;③盲法;④结果数据的完整性;⑤选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源等6条，针对筛选后的每篇文献进行详细阅读，按照如上6条评估内容逐一细致地进行评估，并按照文献偏倚程度分为low risk of bias（低风险）、unclear risk of bias（不清楚）和high risk of bias（高风险）三个等级，并最终用偏倚风险图来表示。
1.7 统计学分析：使用Cochrane提供的专用统计软件Review Manager 5.3对纳入统计的数据进行统计分析。二分类变量的统计效应量采用RR（Rate ratio相对危险度），连续性变量的统计效应值采用SMD（Standard mean difference标准化均数差），两者区间估计均采用了95%可信区（Confidence intervals，CI）。先将合并数据判定其异质性，若P≥0.1，且I?≤50%，表明纳入的各研究之间的异质性较小，此时采用固定效应模型（Fixed effects model，FEM）进行Meta分析;若P50%，表明纳入的各研究之间异质性较大，数据合并或多或少会产生异质性，此时需要采取敏感性分析或亚组分析来判断其异质性来源，常用的敏感性分析方法有：①改变分析模型法：如采用随机效应模型（Random effects model，REM）进行Meta分析;②逐篇排除文献法;③剪补法：若敏感性分析及亚组分析均显示异质性较大且无法判断异质性来源时，则进行合并，只做描述性定性分析;根据试验组不同平均年龄段将12篇研究分组进行亚组分析。利用漏斗图表述发表偏移情况，采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析。
2? 结果
2.1 文献检索结果：通过检索，共获取文献131篇，其中中文数据库中国期刊全文数据库（ CNKI）56篇、万方数据库（WanFang）43篇、维普（VIP）30篇;外文数据库Cochrane Library 0篇、PubMed 2篇。导入EndNote X9.1 剔除重复文献69篇，剩余62篇，通过其他纳入和排除标准进行再次筛选，最终确定12篇文献符合要求，纳入统计分析。具体筛选流程见图1。
2.2 纳入文献基本情况及质量评价;经最终筛选纳入统计的总共12篇文献，其中期刊文献9篇，硕博论文3篇;涉及12个RCT对照组试验，黄褐斑患者1 003例，其中试验组511例，对照组492例;试验组平均年龄最大为（37.88±3.94）岁，最小为（24.58±3.81）岁;对照组平均年龄最大为（37.16±3.14）岁，最小为（24.82±3.91）岁;其中2篇未提及患者病程;纳入统计的文献具体基本情况见表1。纳入的12篇文献有6篇提到随机数字法[2，5，10-13]， 1篇采用入院顺序法[9]，其余均只提到随机分配[3-4、6-8]，但未明确随机方法;没有文献提到盲法，2篇文献提及分配方案隐藏[11-12]，2篇文献出现数据脱落[10，12]，具体偏倚风险见图2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率：纳入统计的12篇文献[2-13]，均以临床有效率（治愈：黄褐斑面积消退>90%，颜色基本消失;显效：黄褐斑面积消退60%～90%，颜色明显变淡;有效：黄褐斑面积消退30%～59%，颜色有所变淡;无效：黄褐斑面积消退<30%，颜色未消退甚至加重）作为疗效指标。结果显示，P=0.06，I?=42%，表明纳入的各研究之间异质性较小，故采用固定效应模型进行数据合并，得到RR=1.23， 95% CI[1.16，1.30]，Z=7.14，P<0.00001，兩组之间具有统计学意义，说明刮痧法治疗黄褐斑总有效率明显高于对照组，见图3。
2.3.2 黄褐斑面积评分分析：纳入研究的12篇文献中，有6篇进行了黄褐斑面积评分对比[2-3，10-13]，异质性检验显示P50%，表明研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示Z=3.76，P=0.0002，SMD =1.12，95% CI[0.54，1.7]，差异具有统计学意义，表明刮痧法治疗黄褐斑在面积评分方面效果优于对照组，见图4。
2.3.3 黄褐斑颜色评分分析：6项报道结果指标对颜色评分进行了对比[2-3，10-13]，各研究之间存在异质性（P50%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组在黄褐斑颜色评分上高于对照组，且差异具有统计学意义（SMD =1.01，95% CI[0.37，1.65]，Z=3.09，P<0.002），见图5。
2.3.4 临床兼证总积分：两项研究[10，12]报道了临床兼证总积分，两项研究之间具有同质性，P=0.64，I?=0%，采用固定效应模型，结果SMD 0.01，95% CI[-0.35，0.36]，Z=0.04，P=0.97.但合并效应量与无效线相交，两者没有统计学意义，见图6。
2.3.5 安全性评价：两项[11-12]研究报道了不良反应情况。一项报道[11]显示对照组1例患者由于空腹针刺后出现晕针，予平躺饮用温开水后症状明显缓解，治疗组未有不良反应;另一项报道[12]在治疗过程中，4例患者穴位敷贴处出现瘙痒、红痕，2～5d自动消退，无需特别处理。其余无不良反应。
2.3.6 发表偏倚分析：将纳入研究的12篇文献[2-13]的总有效率纳入统计，经Review Manager 5.3绘制漏斗图显示，目测图形呈现基本对称，表明纳入的研究结果存在发表偏倚或低质量的可能性较小，见图7。
2.3.7 亚组分析：根据试验组不同平均年龄段将纳入研究的12篇文献分为：A组（小于30岁）[3，9，13]、B组（30～35岁）[4，10-12]和C组（大于35岁）[2，5-8]。结果显示，A组有效率明显高于对照组，RR=1.26，95% CI[1.12，1.40]，P=0.95，I?=0%，Z=4.02（P<0.0001），差异具有统计学意义;B组有效率也明显高于对照组，结果为RR=1.27，95% CI[1.12，1.45]，P=0.85，I?=0%，Z=3.59（P=0.0003），差异同样具有统计学意义;但C组结果RR=1.20，95%CI[1.11，1.29]，P=0.006，I?=73%，Z=4.8（P<0.00001），异质性较大。剔除权重最大的龚丞齐等[8]后，RR=1.33， 95% CI[1.18，1.51]，P=0.24，I?=28%，Z=4.60（P<0.00001），研究之间存在统计学意义，表明C组有效率高于对照组，见图8。
2.3.8 TSA试验序贯分析：运用TSA 0.9 软件对Meta分析纳入文献[2-13]的总有效率进行试验序贯分析。设置参数：Ⅰ类错误概率（α=0.05）、Ⅱ类错误的概率（β=0.2）、相对危险度降低（RRR=20%），以样本量为期望信息值 （RIS）。TSA结果显示：总共纳入的1 003例样本进行分析，实际所需样本数为11 703例，累计Z值穿过了传统界值，但未跨过TSA界值，累计的样本量也未达到期望样本量，表示本次Meta分析可能得到了假阳性结论，尚需要纳入更多的试验以确证疗效[14]，见图9。
3? 讨论
中医治疗黄褐斑的记载已有很多，具体可分为内治法和外治法。《诸病源候论·面黑皯候》云“面黑皯者，或者是脏腑存在痰饮，或者是皮肤受到风邪，皆令气血不调，致生黑皯”。中医认为，脾、肾、肝功能失调，使得气血失和造成气血阻瘀等便会形成黄褐斑，故中医内治法可从肝、脾和肾等不同论治，效果显著。中医外治法包括中医面膜、针灸、穴位埋线、穴位注射、耳穴和刮痧法等疗法。《灵枢·海论》指出：“夫十二经脉者，内属于脏腑，外络于肢节。”刮痧疗法以中医理论为基础，其具体起源时间已经无法考证，有种说法认为起源于旧石器时代，当人们出现病症时，出于本能会用手或硬物去抚摸或捶击身体不舒服的部位，有时会出现病症减轻的情况，慢慢地便形成了硬物刮治身体的治疗方法，也就是最早的刮痧。刮痧法在很多疾病的预防及治疗上都有不错的临床效果，历来中医工作者们在不断的实践中，一步步印证刮痧法在治疗黄褐斑中的疗效。
本次研究Meta分析主要针对刮痧法治疗黄褐斑在临床总有效率、黄褐斑面积评分、黄褐斑颜色评分、临床兼证总积分、试验序贯性等方面进行了分析，并根据治疗组不同的年龄段划分亚组进行了亚组分析，单就Meta分析结果显示：刮痧法在治疗黄褐斑总有效率、面积评分、颜色评分等方面均有着不错的疗效，临床效果均高于对照组;而临床总兼证评分方面无统计学意义;亚组分析显示，A组（小于30岁）[3，9，13]和B组（30～35岁）[4，10-12]提示刮痧法治疗痤疮总有效率均优于对照组，而C组（大于35岁）[2，5-8]异质性较大，剔除权重最大的龚丞齐等[8]后显示，差异具有统计学意义，治疗组优于对照组;TSA结果显示，实际样本量远低于期望样本量，且累计Z值并未达到TSA界值，表明本次Meta分析中可能存在假阳性的结论，需要纳入更多的试验以确认疗效。
本研究存在不足：①纳入研究的文献质量普遍不高，缺乏高质量文献，纳入的12篇文献中有5篇只提到随机分配[3-4，6-8]，但未明确随机方法;没有文献提到盲法，只有2篇文献提及分配方案隐藏[11-12]，2篇文献[10，12]出现数据脱落，且以上评价结果均来自于研究者的主观评价，使得评价结果存在一定主观化;②纳入研究的文献均为中文文献，无英文或其他文献，而研究群体也全部为国内患者，使得研究结果仅能代表国内情况，可能对最终结论产生一定影响;③纳入文献量有限，可能导致整体结果存在一定偏倚。
综上所述，结合Meta分析结果及TSA试验序贯分析结果，刮痧法治疗黄褐斑的临床疗效明显优于非刮痧法疗法，且安全性较好，无明显不良反应。但因纳入研究的文献有限，以上结论仍需更大、更完整样本的高质量研究来验证支撑。希望以后的中医工作者们在开展刮痧法治疗黄褐斑的相关试验时，能尽可能地避免低质量研究等来减小研究的异质性，再持续发表相关的文献，积累实际样本量，从而增加刮痧法治疗黄褐斑的疗效可靠性，为临床试验提供可靠的终止标准。
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[收稿日期]2020-01-06
本文引用格式：姚松领，闫小宁，付海鹏，等.刮痧法治疗黄褐斑的Meta分析及试验序贯分析[J].中国美容医学，2020，29（9）：100-105.
