利妥昔单抗注射液联合化疗对弥漫大B细胞淋巴瘤临床疗效及血清CRP、TNF-α、CA125水平的影响

    何江华 赵瑞

    

    

    【摘要】?目的?分析利妥昔单抗注射液联合化疗对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床疗效及血清C反应蛋白（CRP）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、血清肿瘤抗原125（CA125）水平的影响。方法?选择2012年7月～2018年7月收治的129例DLBCL患者，其中75例采用利妥昔单抗注射液联合CHOP方案化疗患者纳入观察组，另54例采用CHOP化疗患者纳入对照组。比较两组临床疗效、血清CRP、TNF-α、CA125水平，并统计不良反应发生率。结果?观察组治疗疗效优于对照组（P<0.05）;治疗后两组CRP、TNF-α、CA125较治疗前均显著下降，且观察组低于对照组（P0.05），观察组总体生存率为67.90%，显著高于对照组的55.90%（P<0.05）。结论?较单纯CHOP方案化疗，联合利妥昔单抗注射液可提升CR率，病情改善获益更佳，且安全性良好。

    【关键词】?弥漫大B细胞淋巴瘤;利妥昔单抗注射液;化疗;临床疗效;C反应蛋白;肿瘤坏死因子α;肿瘤抗原125

    中图分类号：R733.4?文献标志码：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.01.008

    【Abstract】?Objective?To analyze the effects of rituximab injection combined with chemotherapy on the clinical curative effect of diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL） and levels of serum C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and serum cancer antigen 125 （CA125）.Methods?A total of 129 patients with DLBCL admitted to hospital from July 2012 to July 2018 were selected. Among them， 75 patients treated with rituximab injection combined with CHOP regimen were included in observation group， and 54 patients treated with CHOP regimen were included in control group. And then， the clinical curative effects， levels of serum CRP， TNF-α and CA125 were compared between the two groups， and the incidence of adverse reactions was counted.Results?The curative effect of the observation group was better than that of the control group （P < 0.05）; after treatment， CRP， TNF-α and CA125 levels in the two groups significantly decreased compared with those before treatment， and those of the observation group were lower than those of the control group （P 0.05）， and the overall survival rate of the observation group was 67.90%， significantly higher than that （55.90%） of the control group （P < 0.05）.Conclusion?Compared with CHOP chemotherapy alone， CHOP chemotherapy combined with rituximab injection can improve CR rate， with better disease improvement and higher safety.

    【Key words】?DLBCL; rituximab injection; chemotherapy; clinical curative effect; CRP; TNF-α; CA125

    淋巴瘤是起源于淋巴结或其他淋巴组织的异质性血液系统恶性肿瘤疾病，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）则是非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的一种，其在临床表现、形态学、生物学及预后上均有着较高的异质性，是具高侵袭性的NHL[1]。CHOP方案则是治疗DLBCL的标准方案，其治愈率为30%～35%，5年总生存率为30%～40%[2]。利妥昔单抗联合化疗已被国内DLBCL相关指南推荐为一线治疗方案[3]。血清C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血清肿瘤抗原125（CA125）是评价NHL病情的重要指标[4～6]，但现阶段国内分析利妥昔单抗注射液联合化疗对DLBCL患者血清CRP、TNF-α、CA125水平的影响的报道少见，基于此，本研究采集病例并着重探究利妥昔单抗注射液联合化疗对DLBCL患者血清CRP、TNF-α、CA125水平的影响，以期为DLBCL的临床治疗提供参考依据。

    1?资料与方法

    1.1?一般资料

    研究对象为2012年7月～2018年7月收治的129例DLBCL患者。纳入标准：（1）初诊DLBCL;（2）年龄≥18周岁;（3）预计生存期>3个月;（4）美国东部肿瘤合作组（ECOG）评分≤2分;（5）接受CHOP方案化疗。排除标准：（1）难治性DLBCL;（2）复发性DLBCL;（3）合并心、肺、肝、肾等重要器官器质性病变;（4）妊娠期或哺乳期妇女;（5）艾滋病（HIV）抗体检测阳性。最终纳入129例，其中75例采用利妥昔单抗注射液联合CHOP方案化疗患者纳入观察组，另54例采用CHOP化疗患者纳入对照组。观察组男40例，女35例;年龄27～69岁，平均（49.48±12.66）岁;临床分期Ⅰ期14例，Ⅱ期25例，Ⅲ期29例，Ⅳ期7例;B症状18例;国际预后指数（IPI）评分0～2分35例，3～5分40例，年龄调整的IPI（age adjusted IPI，aa-IPI）评分0～1分31例，2～3分44例;低危/低中危46例，高中危/高危29例;生发中心B细胞（GCB）型25例，non-GCB型50例;Ki-67>80% 21例，Ki-67≤80% 54例;BCL阳性23例，阴性52例。对照组男29例，女25例;年龄25～67岁，平均（48.60±13.01）岁;Ⅰ期9例，Ⅱ期19例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例;B症状13例;IPI评分0～2分23例，3～5分31例，aa-IPI评分0～1分22例，2～3分32例;低危/低中危35例，高中危/高危19例;GCB型18例，non-GCB型36例;Ki-67>80% 15例，Ki-67≤80% 39例;BCL阳性18例，阴性36例。两组性别、年龄、临床分期、IPI、aa-IPI、危险度、GCB比例、Ki-67分层、BCL阳性比例等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

    1.2?治疗方法

    对照组采用CHOP方案，即静脉滴注环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，H32026196，剂量75 mg/m2，d1）、静脉推注长春新碱（浙江海正药业股份有限公司，H20043326，剂量1.4 mg/m2，d1）、静脉滴注阿霉素（辉瑞制药无锡有限公司，H20013334，剂量50 mg/m2，d1）、泼尼松（江西国药有限责任公司，H36022365，剂量60 mg/m2，d 15）。观察组在对照组基础上联合利妥昔单抗[Roche Pharma（Schweiz）AG;S20160031，剂量375 mg/m2，静脉滴注，d1]，应用利妥昔单抗前预防性使用异丙嗪及糖皮质激素。每3周为一个化疗周期，至少接受四个化疗周期。

    1.3?观察指标

    两组均定期接受影像学检查，监测病灶变化情况，于化疗4个周期后参照NHL国际疗效评价标准将临床疗效分为完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial remission，PR），疾病稳定（stable disease，SD），疾病进展（progressive disease，PD），并依据疗效计算总有效率（overall response rate，ORR;CR+PR）;另分别于治疗前、治疗后（四个化疗周期结束后）采集患者晨间空腹静脉血5 mL，3000 r/min条件下离心10 min，分离血清，应用免疫比浊法检测血清CRP，酶联免疫吸附法检测血清TNF-α、CA125水平，试剂盒购自深圳晶美;同时通过查阅电子病历、门诊记录等统计治疗期间不良反应发生情况。

    1.4?随访

    两组均给予持续随访，随访方式为门诊复查、电话及网络通信手段，以失访、死亡为随访终点时间，随访时间截至2019年12月。

    1.5?统计学方法

    采用统计学软件SPSS 22.0分析数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级分组资料的比较采用秩和检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法，检验水准：α=0.05，双侧检验。

    2?结?果

    2.1?两组临床疗效比较

    两组临床疗效比较差异有统计学意义（P<0.05），观察组疗效优于对照组。见表1。

    2.2?两组CRP、TNF-α、CA125比较

    治疗前，两组CRP、TNF-α、CA125比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后CRP、TNF-α、CA125较治疗前均显著下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。

    2.3?两组不良反应比较

    两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、感觉异常等不良反应及不良反应总发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

    2.4?两组Kaplan-Meier生存分析

    随访期间未见失访病例，观察组死亡13例（17.33%），对照组死亡17例（31.48%），观察组总体生存率为67.90%，显著高于对照组的55.90%，差异有统计学意义（χ2=5.692，P=0.017）。見图1。

    3?讨?论

    DLBCL是最常见的侵袭性NHL，恶性程度高，自然病程较短，CHOP方案则是DLBCL标准化疗方案，但治愈率仍不理想，仍有部分患者经CHOP方案治疗后无效或复发[7]。利妥昔单抗是人IgG1-6恒定区与小鼠IgG可变区嵌合而成的免疫球蛋白，利妥昔单抗靶向联合CHOP方案无疑为DLBCL的临床治疗打开了新局面[8]。本研究显示，观察组疗效显著高于对照组，提示利妥昔单抗联合CHOP方案可提高临床疗效。这与邢玉[9]的报道结论存在一定差异，其报道利妥昔单抗靶向联合CHOP不仅可提升CR率，并能提升ORR;而本研究中两组ORR差异并无统计学意义，但观察组仍表现出略高的ORR，考虑本研究样本数量相对较小，若扩大样本量是否可将差异显著化仍有待探究。

    CRP是肝脏合成的急性期反应蛋白，被认为是机体炎症反应的非特异性标志物，其表达主要受TNF-α、白细胞介素-6影响，黄琴等人[10]研究报道DLBCL患者初诊时的CRP水平不仅与肿瘤负荷相关，也是判断其预后的关键指标。而TNF-α则是巨噬细胞分泌的细胞因子，研究已证实TNF-α与NHL患者病情有关，可随临床分期增加而升高，且有转移症状的NHL患者具有更高的TNF-α水平，因此较高的TNF-α水平预示着NHL不良预后[11]。而CA125则是恶性肿瘤细胞分泌的糖蛋白，在恶性肿瘤的辅助诊断、疗效监测及预后评估上均发挥重要价值，文献也证实NHL患者存在CA125高表达现象，且在治疗后明显下降，复发时再次上升[12]。而本研究中，治疗后两组CRP、TNF-α、CA125较治疗前均显著下降，且观察组低于对照组。由此可见，较单纯化疗，联合利妥昔单抗获益更佳，对肿瘤负荷、预后的改善更显著。同时，本研究还显示，两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、感觉异常等不良反應及不良反应总发生率比较差异均无统计学意义。这与张冬华等[13]的报道结论相符，均提示联合利妥昔单抗并不显著增加药物不良反应风险。

    综上所述，利妥昔单抗注射液联合化疗治疗DLBCL疗效可靠，较单纯化疗可进一步提升疗效，对肿瘤负荷、预后等改善更显著，且安全性良好。

    参?考?文?献

    [1]?朱悦红，孟文静，何丽宏，等.原发性乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的预后分析[J].中华肿瘤杂志，2019，41（3）：235-240.

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    [4]?邵春青，吕虹，刘志伟，等.原发中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤患者血清细胞因子白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素2受体和肿瘤坏死因子α的水平及临床价值[J].中国临床医生杂志，2017，45（9）：57-59.

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    [12]?李芬，曾云，谢瑜.sCD30与CA125的检测在非霍奇金淋巴瘤诊断中的临床意义[J].重庆医学，2018，47（A01）：61-64.

    [13]?张冬华， 张辉， 钟春林，等. CTOP方案化疗联合利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的效果及对患者血清TK1、β2-MG水平的影响[J]. 现代医学， 2019，47（11）：1371-1374.

    （收稿日期：2020-07-27?修回日期：2020-11-02）

    （编辑：梁明佩）