类固醇治疗肾病综合征儿童致激素性青光眼的相关进展

    石博影 唐东永 梁皓

    

    [专家介绍]梁皓，教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师，广西医科大学第一附属医院眼科副主任。现任中华医学会广西眼科学会常务委员，中国医师协会广西眼科学分会常务委员，中华医学会广西眼科学会白内障学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会白内障与屈光手术学组委员，广西防盲技术指导组副组长。擅长白内障超声乳化术、晶状体及人工晶状体脱位手术、复杂眼外伤及小儿白内障手术。主持国家自然科学基金项目2项，参与国家自然科学基金项目2项，主持省、厅级科研项目8项;研究成果荣获广西科技进步奖二等奖1项、三等奖3项，广西医药卫生适宜技术推广奖二等奖3项、三等奖3项，公开发表学术论文50余篇，SCI收录论文4篇。同时担任《中华眼视光学与视觉科学杂志》《山东大学耳鼻喉眼学报》《广西医科大学学报》编委。

    【摘要】 青光眼是目前全球仅次于白内障、未矫正的屈光不正的主要致盲原因。我国最常见的药物相关性青光眼即皮质类固醇性青光眼。皮质类固醇激素常常作为一线用药长时间用于肾病综合征的患儿。总结国内外近年来关于类固醇性高眼压及青光眼的发病机制、相关因素等研究进展，提高临床医生对于部分高风险人群的警惕，合理地选择筛查时间，争取尽早地发现和干预高眼压症。

    【关键词】 原发性肾病综合征;类固醇;青光眼;儿童

    中图分类号：R729?? 文献标志码：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.002

    Advances on steroid in the treatment of corticosteroid glaucomainduced by nephrotic syndrome in children

    SHI Boying1， TANG Dongyong2， LIANG Hao2

    （1. Graduate School， 2. Ophthalmology Department of the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China）

    【Abstract】?? Glaucoma is the leading cause of blindness in the world，? which ranks only after uncorrected ametropia and cataract. The most common drug-related glaucoma in China is corticosteroid induced glaucoma. Corticosteroids are often used as first-line drugs in children with nephrotic syndrome for a long time. This paper summarizes the research progress on the pathogenesis and related factors of steroid induced intraocular hypertension and glaucoma at home and abroad in recent years， so as to improve the vigilance of clinicians for some high-risk groups， and reasonably select the screening time， which is expected to find and intervene high intraocular pressure as early as possible.

    【Key words】 primary nephrotic syndrome; glucocorticoid; glaucoma; children

    中重度視力下降甚至失明是严重影响人们生活质量和就业机会的社会问题。2020年全球将有4330万人口由于种种原因而失明[1]，其中可能有450万人口由于青光眼而遭受中重度视力损失[2]。更有调查显示，2040年届时将有1.12亿全球人口受到青光眼的影响[3]。青光眼是我国目前重点防治的致盲性眼病之一。青光眼可造成视盘神经纤维层不可逆性变薄，最典型特征是视盘的凹陷性萎缩和视野的特征性缩小[4]，而病理性眼压升高是其主要的危险因素。目前可以明确的是，多种途径使用外源性糖皮质激素可以导致激素性眼压升高，部分人进而发展成激素性青光眼[5]。临床上，糖皮质激素常常以各种途径用于不同系统疾病的患儿中，例如原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，以下简称肾综）、系统性红斑狼疮等。在儿童最常见的微小病变型肾病综合征，给予4～6周激素标准治疗后大约有90%的患儿能达到临床缓解[6]。但长期使用大量的类固醇，可能造成严重的副作用，包括库欣综合征、生长发育迟缓、骨质疏松、白内障、青光眼等[7]。由于激素的反应性不同，激素耐药或抵抗者可能导致更为明显的多系统并发症出现，激素升高眼压的时间也长短不一。但多数易感者在使用皮质类固醇2～6周内出现眼压升高的表现[1]。在激素致眼压升高的过程中，其症状和体征通常并不明显[8]，并且儿童难以及时、准确地表述不适感，常常延误发现的时机，导致长时间暴露在高眼压的危害之下。

    1 激素性高眼压或青光眼的特点

    激素诱导的青光眼患儿多在眼压升高的同时房角是开放的，即开角型青光眼（OAG）。且激素停药或减量后，绝大多数患儿眼压有不同程度的下降，部分儿童原有的杯盘比增大等表现也可以恢复正常，但有高危因素的患儿，比如有原发性开角型青光眼（POAG）家族史的患儿，可能在眼压升高早期就出现了难以逆转的视野缺损等表现[8]。而高度近视的患儿，由于巩膜变薄，视神经的抗压能力下降，更容易造成损伤[9]。但造成永久性损伤之前及时停用类固醇并辅以抗青光眼治疗，降眼压后仍有可能使视野情况恢复到起初水平[10]。因此对于部分高危患儿的眼压监测和控制须个性化。

    2 发病机制

    2.1 激素性高眼压或青光眼的机制

    激素性高眼压或青光眼最根本的原因是房水循环受阻，尤其是小梁网的房水流出减少。关于其发病机制方面有着多种假说。其中最为广泛接受的是以下三种学说：①黏多糖学说;②吞噬细胞学说;③遗传学说，单基因遗传假说在激素性青光眼的机制中仍然存在争议[11]，而TIGR/MYOC基因突变可能与这一疾病有着密切关联[12～13]。皮质醇激素可以影响有反应者的小梁网（TM）细胞的多种通路，例如细胞周期、细胞外基质（ECM）、炎症、衰老、细胞黏附等。同时还证明了皮质醇激素对有反应者和无反应者的细胞周期激活有着显著的区别[14]。在地塞米松诱导的高眼压症的活体小鼠中，房水的TGFβ水平显著升高，提示地塞米松可以激活TGFβ前体或生物活性状态的TGFβ[15]。研究表明TGFβ是通过经典SMAD途径和非典型途径来调控ECM蛋白的表达，增加了TM细胞中的组织转谷氨酰胺酶（TGM2）蛋白的浓度与酶活性; TGM2介导ECM蛋白的交联，促使ECM蛋白免受酶降解和物理性分解。从而实现小梁细胞中细胞外基质的重塑、改变房水流出道阻力而升高眼压[16]。在经典SMAD途径中，TGFβ介导的信号转导过程中的中心环节就是磷酸化SMAD复合体的细胞质-核移位过程[12]。其中SMAD3是必不可少的信号蛋白，而研究发现SMAD3-/-小鼠不会出现皮质醇诱导的内质网应激及高眼压症，且SMAD3-/-小鼠的内质网应激标志物GRP78、GRP94、ATF4和CHOP明显较对照组小鼠减少[11]。这说明SMAD基因的缺失，可以阻断TGFβ信号通路，从而避免了地塞米松诱导出现的细胞外基质累积及内质网应激等改变。地塞米松诱导的慢性内质网应激与眼压升高有关。地塞米松可诱导慢性内质网应激产物CHOP在眼前节中的累积。且缺乏CHOP基因的小鼠对地塞米松诱导的POAG具有保护作用[17]。并且那些敲除了内质网应激激活转录因子4（ATF4）或C/EBP同源蛋白（慢性内质网应激产物，CHOP）的小鼠均完全避免了TGFβ在TM细胞中的活化及细胞外基质的累积[13]。这些结果从多方面提示了地塞米松通过激活TGFβ，进而激活了其下游的SMAD的信号转导。这导致皮质醇诱导的细胞外基质的积聚、内质网应激最终导致高眼压的发生。而TGFβ可能是皮质醇诱导的高眼压症的中心效应环节[11]。

    2.2 遗传机制的临床证据

    激素引起的高眼压可能与许多因素有关，但其中最为重要的还是患儿的易感性，是否是激素性高眼压的易感人群或敏感性程度高低都是相对特异的[18]。糖皮质激素主要是通过结合各靶组织靶器官的糖皮质激素受体（GR）发挥其生物学效应的[19]。而GR广泛存在于人眼当中，尤其是小梁细胞以及晶状体上皮细胞。国内中山眼科中心检测发现激素性青光眼患者每个外周血淋巴细胞GR结合部位均较对照组多，靶细胞表现出更强的激素敏感性[15]。而与GR相关的各项基因以及细胞因子的发现，例如敏感性内皮素-1（ET-1）、人眼小梁细胞青光眼基因MYOC、GLC1A/myocilin、11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD1）[15]等，也昭示着遗传以及分子方面明显影响了受体的活性、数量及敏感性，从而产生对于激素反应性的个体化差异。印度的一项横断面研究推测，激素的剂量和持续时间与高眼压和PSCC之间的关系可能是复杂的遗传与环境因素的结果。例如HLA-CW3抗原与后囊下白内障的关系、TIGR基因（小梁网诱导糖皮质激素反应基因）与激素性青光眼的关系等[13]。虽然近来的研究未得出MYOC、NR3C1和FKBP5基因的变异性与糖皮质激素性高眼压相关的结论[20]，但这可能受限于该回顾性研究样本例数少等缺陷。但原发性开角型青光眼患儿对激素升高眼压的反应更敏感是目前许多研究的共识。有研究指出普通人群中18%～36%是激素反应者，而POAG患者中该比例为46%～92%[21]。而另一研究显示在POAG患者群体中，对激素呈现高反应的比例可达到45%～90%[19]。在BERNARD BECKER的研究中，在正常无青光眼家族史的人群中，使用激素后部分人出现了明显的眼压升高、房水流出通道减少的反应。而在给这部分人群的父母双亲做相同的测试时，发现父母双方中至少有一方存在相似的反应甚至是出现自发性青光眼等情况[23]。因此，糖皮质激素诱导的高眼压和青光眼是有遗传因素参与的[12]，即使目前尚未对其中的具体机制得出统一的认识。

    3 激素升高眼压的相关因素

    眼压升高的患儿中大部分在早期激素诱导缓解的过程中就出现了眼压升高[24]。对初治肾综患儿的研究发现，眼压升高的儿童中88.89%的高眼压发生在用药后一周内[25]。而2014年KAWAGUCHI等人在研究中首次表明了泼尼松龙引起原发性肾病综合征（PNS）患儿高眼压的时间大约是开始使用激素后两周左右（眼压>25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），中位时间是9天[26]，这意味着在使用激素后最晚一周内就应当开始监测眼压。也另有研究报道显示33.8%的高眼压患儿是发生在用药后90天内[14]。因此，不同的患儿对激素的反应不同，出现眼压升高的时间长短不一，在早期治疗的一周内就要警惕高眼压的发生，并做好定期眼压监测，必要时及时干预。目前部分国内外回顾性分析的研究结果显示，高眼压的出现与激素累积用量、累积服用时间是显著相关的，与患儿年龄、性别、血压、BMI等无明显相关[20～22，27]。但在赵芸等人的大样本（1580名肾综患儿）回顾性分析中认为激素累积剂量、激素日平均剂量及累计用药时间与激素引起的高眼压无显著关联[14]。HAYASAKA等人回顧性分析（45名肾综患儿）也同样支持这个观点[28]。而日本在2010年进行了一项全国性队列研究，分析随访999名肾综患儿数据后，发现年龄越大，合并高眼压的概率就越高，且男性患儿更倾向于眼压升高的反应[29]。因此眼部并发症与类固醇的用量关系还需要更多的印证与研究。但是从多个研究中观察到，复杂病程的患儿眼部并发症的概率增加[30]。同时，在非标准治疗流程下的患儿更易产生眼部并发症[31]。另外，耐人寻味的是，KAWAGUCHI的研究中发现初次治疗时出现眼压升高反应的患儿较易复发[22]，同时复发的患儿出现高眼压的概率也更大，这提示了我们眼压升高所代表的激素敏感性可能涉及全身的多方面因素。

    4 预防与治疗

    4.1 制定合理的激素治疗方案

    研究发现，同一激素的抗炎效应与升高眼压的剂量-效应曲线是相互解离的[32]，且不同激素的升眼压效力差别很大[33～34]。在肾病综合征患儿激素治疗过程中，應规范用药，在确保疗效的同时应当尽量选择升高眼压作用较弱的激素。有研究显示甲泼尼龙的蛋白转阴时间、临床有效率均优于泼尼松龙[35]，但目前的研究中两者对眼压的影响并无明显差异[14，22，36]。对于难治性肾病等类型的肾病综合征，甲泼尼龙冲击治疗可以获得较好疗效，也不会比传统激素治疗方案更易升高眼压[10]。日本学者YORIKO等人发现单用泼尼松龙组的患儿与联合环磷酰胺、环孢素治疗的患儿相比，高眼压患病率并无显著差异[29]。2008年一项针对微小病变性肾病综合征患儿的长期预后（24年）研究中， 65名患儿中均未出现眼压升高。但后囊下白内障与中度近视等其他眼部并发症依然存在。作者考虑这可能是由于患儿在病程中加用了环磷酰胺及环孢素等免疫抑制剂，从而在一定程度上减少了类固醇的用量[37]。所以根据病情需要，必要时加用免疫抑制剂等药物辅助治疗，进一步减少激素的用量，从而降低激素引起的各项副反应的发生率。

    4.2 合理的眼压监测

    用药初期至少1周内就应当密切关注患儿眼压，尤其是一些拥有高危因素者。并且在病情发生变化如复发等情况需要重新加量或加用冲击治疗时也要密切监测眼压。在眼压正常的部分肾综患儿中，也可以观察到杯盘比变大的情况。如NG针对31名肾综患儿的随访检查中发现，有3例（9.7%）患儿眼压始终未升高的情况下出现了杯盘比扩大（0.4～0.5）[38]。所以在随访期间不仅仅要关注患儿的眼压变化情情况，眼底的常规检查也需要重视。

    4.3 激素性高眼压或青光眼的治疗方案选择

    有研究统计，激素性高眼压症的患儿在停用激素药物后69%的患儿眼压可自行恢复正常，23.8%的患儿在逐渐停用降眼压药物后眼压可以恢复正常，而剩余7.14%的患儿最终进行了抗青光眼手术后眼压控制理想[33]。并且，病程中峰值眼压不超过45 mmHg的患儿，绝大部分可以仅用药物治疗[39]。峰值眼压越低，其预后越好，越有可能用药物控制理想[40]，类固醇累积使用时间与是否需要手术治疗并未发现明显相关性[29]，评估患儿的峰值眼压可能为预测是否需要手术提供参考。

    5 总结与展望

    激素是一把双刃剑，它的抗炎、抑制免疫的作用可以为许多患儿带来福音，甚至是部分疾病目前唯一确证有效的药物。但长期使用激素对于全身各个系统和靶器官的损害是临床上难以避开的话题。儿童时期长期大剂量使用皮质类固醇激素所导致的库欣综合征、向心性肥胖、生长发育受限等是几乎每个足疗程患儿都会出现的并发症，但激素性青光眼却并非必然出现。许多患儿在出现全身多器官的改变甚至激素性白内障等眼病后，也并没有激素性高眼压、青光眼的表现，这让人不禁疑问，如此明显的个体化差异是由于什么因素所导致的？激素性青光眼可以造成难以逆转的视力与视野损害，但及早发现、及时干预可以很大程度地减少或避免此类现象的发生。同时，研究显示，高度近视、糖尿病以及部分结缔组织病（如类风湿性关节炎）的患儿罹患POAG的概率更大，且其对类固醇的反应也更敏感，比正常人群更易产生激素诱导的高眼压[18]。所以，临床上我们如何评估患儿发生激素性高眼压或青光眼的风险是需要进一步探究的问题。

    参 考 文 献

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    （收稿日期：2021-01-01 修回日期：2021-01-25）

    基金项目：广西卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题（Z20180912）

    作者简介：石博影，女，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：眼科疾病的诊治。E-mail：578255607@qq.com

    通信作者：梁皓。E-mail：gxnn_lianghao@163.com

    [本文引用格式]石博影，唐东永，梁皓.类固醇治疗肾病综合征儿童致激素性青光眼的相关进展[J].右江医学，2021，49（3）：166-171.