瘙痒研究国际论坛敏感性皮肤兴趣组《敏感性皮肤病理生理与治疗专家立场》解读
廖勇 丛林 杨蓉娅
[关键词]敏感性皮肤;病理生理;治疗;专家立场
2017年该兴趣组将敏感性皮肤综合征定义为：对于常规刺激（正常状态不出现异常感觉）产生不适感觉（包括：刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒和麻刺感）的一种综合征，同年笔者撰文对其进行了解读。实际上，敏感性皮肤是其他皮肤疾病不能解释的自我感知的不适症状的组合，属于排除性诊断[1]。2019年最新的专家立场则关注于敏感性皮肤的病理生理和治疗。他们采用Delphi方法，由一组选定的专家基于一系列问卷调查逐渐修订， 从而达成一定的共识; 这项工作进行了2 年（ 从2017年第9届世界瘙痒大会到2019年第10届世界瘙痒大会），期间进行电子邮件讨论和几次面对面的会议，最终以专家立场的形式发表于《欧洲皮肤病与性病学杂志》[2]。
1 共识讨论过程
首先，通过面对面会议方式形成37个内容的列表（讨论期间有所增加），最终形成14项需讨论的条目，包括8项病理生理（皮肤屏障功能、角质层、特应性皮炎和体质倾向、环境因素、感受器蛋白、表皮神经末梢、血管系统、压力、反安慰剂效应）和6项治疗条目（避免诱发因素、润肤剂/保湿剂、光保护、抑制神经源性炎症、安慰剂作用、综合治疗）。最后基于确定具体内容并撰写建议，提供给小组的所有成员，进行在线和面对面会议的讨论，最终所有成员在讨论后达成了一致的专家立场。笔者在这里对原文中专家立场形成的过程进行概述的目的之一是建议国内专家在制定专业共识和指南时应该按照科学的方法进行，这样得出的专家共识或指南才更具有科学性和指导意义。
2 共识解读
2.1 敏感性皮肤的病理生理：该文认为，目前关于敏感性皮肤及其与皮肤屏障功能关系的研究数据还很少，而且敏感性皮肤的主观症状并不能用表皮功能和/或表皮结构来改变解释。既往研究发现，皮肤性敏感受试者的角质层较薄，角质细胞数量减少，从而导致水溶性化学物质的透皮渗透率更高，使皮肤更容易受到化学刺激[3]。此外，角质层细胞间脂质的不平衡可导致敏感性皮肤的屏障功能下降[4]。该专家立场认为，关于敏感性皮肤与皮肤屏障功能之间关系的研究有限。尽管皮肤屏障功能受损可能是敏感性皮肤的一种机制，敏感性皮肤与皮肤屏障功能异常有关，但不是直接关系，并不是直接发病原因，只能假设敏感性皮肤可能与皮肤屏障的渗透性增加有关，认为需要进一步的研究以更深入认识敏感性皮肤的病理生理及其发病因素。
尽管敏感性皮肤的定义表明，与敏感性皮肤有关的不适症状不能由任何皮肤病的皮损所解释，但敏感性皮肤在特应性皮炎患者中比在健康人群中更为常见，并且与疾病的严重程度相关，但不一定与皮肤屏障障碍相关[5]。不适症状可能是遗传倾向和环境因素之间相互作用导致的。环境因素是否参与敏感性皮肤的发病尚无直接证据。到目前为止，都是从患者的角度主观评估环境因素对敏感性皮肤的可能作用，因此需要进一步研究。
敏感性皮肤的主要特征是主观感知的各种不适症状。物理、化学或生理化学因素都可触发敏感性皮肤的不适症状，这一现象可通过角质形成细胞和表皮内神经末梢表面上的感受蛋白质的激活或过度激活来解释，特别是瞬时受体蛋白家族（TRPs）和其他感受受体。敏感性皮肤中TRPV1和ASIC3等感受蛋白过表达。因此，皮肤中的神经感觉功能障碍很可能是敏感性皮肤的主要病理机制。越来越多的证据支持皮肤神经系统在敏感性皮肤的发病中至关重要。免疫组织化学研究发现，敏感性皮肤的表皮内神经纤维的数量显著减少，表明Aβ或C纤维的数量发生了改变，与对照组相比，敏感性皮肤组的热痛阈值显著降低[6]。表皮内神经纤维的减少和C纤维的改变可引起神经末梢的过度反应，这可以解释敏感性皮肤和小纤维神经病变的症状。
敏感性皮肤受试者对特定化学刺激的血管反应增加。即使没有红斑或其他可见炎症体征的患者也表现出真皮的血管反应过度。组胺被认为是敏感性皮肤的血管舒张剂[7]。面部血管壁的副交感神经调节血管舒张。除乙酰胆碱外，神经肽（如VIP血管活性肠肽），垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）和神经肽Y（NPY）也调控上述反应[8]。反安慰剂效应（Nocebo效应）是与安慰剂效应相反的负面治疗结果，是由于患者的负面期望导致的[9]。该专家立场首次提出敏感性皮肤中可能存在Nocebo效应，导致患者不适症状的加重。
2.2 敏感性皮肤的治疗：针对敏感性皮肤的治疗，由于证据不足，该专家立场并未推荐任何口服及外用药物。由于缺乏足够循证数据，并未对敏感性皮肤的治疗达成共识。不过，该专家立场仍然在敏感性皮肤的防治方面给出了相关建议。
2.2.1 回避诱发因素：染发剂以及化妆品中存在潜在的刺激性物质（α-羟酸、丙二醇、酒精、香精香料、防腐剂及表面活性剂等）和物理因素（湿空气、温度变化、空调、热、干燥空气、冷、风和日晒）;其中，化妆品是敏感性皮肤的主要诱发因素[10]。最新专家立场建议尽量少用化妆品，使用不含（或少含）防腐剂、表面活性剂及香精的耐受性高的护肤品。某些护肤品含有舒缓活性成分，可能具有抗炎作用或对神经源性炎症具有抑制作用。因此，使用这类功效性护肤品有助于敏感性皮肤的康复。
2.2.2 研究表明，干性皮肤容易出现敏感性皮肤的相关症状，而使用保湿润肤剂有利于改善皮肤的干燥状态从而改善敏感性皮肤的症状。不过，由于每个人的肤质都不同，在敏感性皮肤人群使用保湿润肤剂方面并没有相关指南或共识。在使用保湿润肤剂方面，该专家立场建议使用成分尽可能少的产品。在清洁皮肤方面，也应尽量温和。有报道显示，润肤剂可明显减轻伴有皮肤敏感的湿疹的瘙痒症状，并恢复其皮肤屏障功能[11]。还有研究显示，使用含有皮肤生理性脂质的乳液，对于伴有皮肤敏感的特应性干性皮肤患者，可以恢复皮肤屏障功能，增加皮肤水合作用[12]。
2.2.3 紫外线可增加神经末梢神经肽（如P物質和降钙素基因相关肽）的释放，并且可以引起血管扩张、瘙痒或灼痛感和神经炎症[13]。此外，紫外线还可引发伤害感受器的敏化[14]。因此，敏感性皮肤患者应严格防晒，在室外时要遮荫，穿防晒衣、戴遮阳帽，并使用广谱防晒霜。需要注意的是，单一防晒措施是无法确保对紫外线的全方位防护。因此，应该联合多种防晒措施以避免紫外线的照射。
2.2.4 由于有大量证据支持敏感性皮肤的发生与皮肤神经感觉功能障碍有直接关联。该专家立场建议针对性抑制神经源性炎症。诱发因素对皮肤神经末梢产生影响，使之处于过度活跃状态并引起神经源性炎症。诱发因素通过表皮神经纤维上的不同受体和离子通道（例如：TRPA1和TRPV1，还在非神经元细胞如角质形成细胞、肥大细胞或朗格汉斯细胞上表达）介导神经源性炎症[15]。研究表明，选择性TRPV1拮抗剂反式4-叔丁基环己醇可以明显抑制辣椒素诱导的TRPV1活化。在同时进行的临床试验中，在20名女性中使用0.4%的反式4-叔丁基环己醇可显著减轻辣椒素诱发的皮肤灼热感。可见，反式4-叔丁基环己醇是治疗敏感性皮肤非常有潜力的新型活性成分[16]。另外，低能量激光/光疗和植物性抗炎成分对敏感性皮肤也有明显改善作用[17]。
2.2.5 建议中首次在发病机制中提到了反安慰剂效应。在治疗部分也提到了安慰剂效应的应用。针对敏感性皮肤患者，由于患者和医师均需面对缺乏诊断标准和治疗选择有限的问题，有关治疗和预后的交流就非常重要。尽管尚无直接研究安慰剂作用在敏感性皮肤中的作用，但有关于瘙痒的安慰剂作用研究的间接证据。专家立场强调了在临床实践中充分利用安慰剂作用的重要性，将言语建议和更主动的自我调节结合起来会更有效。
由于敏感性皮肤的发病机制仍不清楚，可能是多种因素综合导致的，因此尚无敏感性皮肤治疗的“金标准”。敏感性皮肤治疗的相关文献数据有限。此外，由于对敏感性皮肤的不同认识，研究人群以及所采用的方法的差异，导致研究结果难以进行比较，现有数据不足以在敏感性皮肤的治疗上达成共识。总的来说，该专家立场建议考虑到各种可能的生物医学、神经和社会心理因素，敏感性皮肤的患者需要给予个体化的治疗方案。应避免诱发因素以及可能触发的社会心理因素，恢复受损的皮肤屏障，防晒和抑制神经源性炎症反应。
