抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展
齐洪涛 张小涛
[摘要]现代治疗方案使癌症病人的生存率得到很大提高，但无论是传统的抗癌药物还是新的靶向抗癌药物都有很强的心血管毒性作用，可导致心律失常、心力衰竭、心包疾病、心肌纤维化、心肌病、冠心病、瓣膜病、高血压、血管痉挛和血栓性缺血等，甚至死亡。近年来，抗癌药物心脏毒性的机制及防治研究取得快速发展，本文主要综述抗癌药物心脏毒性的臨床表现、发生机制及防治研究的最新进展。
[关键词]心脏毒性;抗肿瘤药;综述
[中图分类号]R979.1;R595.4
[文献标志码]A
[文章编号]2096-5532（2021）02-0309-05
[ABSTRACT]Modern treatment strategies have greatly improved the survival rate of cancer patients， but both traditional antineoplastic agents and new targeted antineoplastic agents have the strong potential to induce cardiotoxicity， which can result in arrhythmias， heart failure， pericardial disease， myocardial fibrosis， cardiomyopathy， coronary artery disease， valvular heart di-sease， hypertension， vasospastic and thromboembolic ischemia， and even death. Recently， rapid development has been achieved for research on the mechanism， prevention， and treatment of cardiotoxicity， and this article reviews the latest advances in the clinical manifestation， mechanism， prevention， and treatment of cardiovascular toxicities.
[KEY WORDS]cardiotoxicity; antineoplastic agents; review
近几年，由于抗癌药物研发的快速发展，肿瘤病人的预后得到显著改善，多种癌症的死亡率降低。但同时因强化抗癌治疗，抗癌药物导致的心脏毒性也明显增加。导致心脏毒性的抗癌药物，不仅包括传统的蒽环类药物，也包括新型靶向治疗的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂。心脏毒性的发生既可能降低病人的生活质量，也可能影响病人生存。抗癌药物导致的心脏毒性包括心律失常、心包炎、瓣膜疾病、高血压、肺动脉高压、血栓、心肌缺血、心肌梗死等，而最常见和最严重的为左心室功能障碍及心力衰竭[1]。目前，预防、监测及治疗抗癌药物导致的心脏毒性，减少心脏危险，改善癌症病人的预后，是肿瘤及心脏病专家共同面临的挑战。本文主要综述抗癌药物心脏毒性的临床表现、发生机制及防治研究的最新进展。
1 抗癌药物的心脏毒性
1.1 传统抗癌药物
1.1.1 蒽环类药物 蒽环类药物如阿霉素、道诺霉素、米托蒽醌等是许多化疗方案的基本药物。蒽环类药物导致的心脏毒性，分为急性、亚急性和慢性，呈现不同的表现。急性心脏毒性发生于用药24 h内，相对少见且没有生命危险，以心电图改变、心律失常、瞬时心肌收缩力下降为主要表现。亚急性心脏毒性发生于用药数月后，主要表现为左心室收缩功能障碍及心包炎。慢性心脏毒性常见且更有意义，通常出现在治疗1年后，但在此后10年或更长时间会更加明显。
慢性心脏毒性最常见的表现为舒张性心肌病和充血性心力衰竭，且随时间推移，发生率增加[2]。存活的癌症儿童心脏病的发生率明显高于其兄弟姐妹，在治疗17.5年后，与其家中兄弟姐妹相比，其具有更高的发生充血性心力衰竭的风险，冠心病、心力衰竭、瓣膜疾病、心律失常的发生率也明显高于健康同龄儿童[3]。蒽环类药物导致的心脏毒性与药物剂量有相关性，随药物蓄积量的增加，心脏毒性发生率也显著增加[4]。
1.1.2 非蒽环类化疗制剂 多种非蒽环类药物可导致心脏毒性发生。环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素等几种烷基化制剂在治疗初期即可导致心脏毒性的发生。环磷酰胺的心脏毒性可导致心包炎、心肌炎及心力衰竭。大剂量环磷酰胺（180 mg/kg）使用4 d后，心力衰竭的发生率为28%，环磷酰胺造成的左心室射血分数（LVEF）降低及心力衰竭具有剂量依赖性，此类药物可造成心肌缺血损伤[5]。异环磷酰胺导致的出血性心包炎的发生率低于环磷酰胺，但异环磷酰胺可使肾功能恶化，延缓有毒物质代谢，从而加重心脏毒性。异环磷酰胺在儿童中应用，可造成室上性心动过速、心律失常、ST段和T波改变。异环磷酰胺的心脏毒性同样具有剂量依赖性[6]。
氟尿嘧啶和卡培他滨是成人常用的抗代谢药物。氟尿嘧啶心脏毒性最常见的表现为心肌缺血、心绞痛和心电图改变。氟尿嘧啶导致胸痛的发生率为1%～18%[7]，多表现为劳力型心绞痛，也可表现为静息或变异型心绞痛。心脏毒性通常出现在用药早期，多发生在用药第1～3天，大剂量应用和连续灌注时毒性更明显。在儿童中，氟尿嘧啶、顺铂、甲氨喋呤可导致严重但可逆转的左心室收缩功能下降。氟尿嘧啶衍生物卡培他滨较少造成严重的缺血损伤[8]。
天然抗癌药也可能造成心脏损害。长春花生物碱药物如长春新碱、长春碱，与缺血事件相关，一些病人由于药物神经毒性，发生心脏自主神经病变，心脏自主神经的病变可使心率和血压受到影响。紫衫类药物包括紫杉醇和多西他赛。常观察到的紫杉醇心脏毒性表现为心律失常，包括心动过缓和心脏阻滞，多无症状且可自行终止，也有快速心律失常如心房颤动、心房扑动、房性心动过速发生的报道[9]。紫杉醇可导致左心室功能障碍及心肌缺血，导致胸痛的发生率为0.2%～4.0%。多西他赛治疗病人中1.7%发生急性心肌缺血[10]。依托泊甙在儿童病人中使用，可导致心肌缺血、心肌梗死，甚至心力衰竭的发生;在成年人中，有使用依托泊甙治疗导致动脉压低、心肌缺血、心绞痛和心肌梗死的报道[11]。在接受大剂量依托泊甙治疗的病人中，心力衰竭的标志物N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平升高，依托泊甙导致心肌病的风险是环磷酰胺的5.2倍[12]。
抗肿瘤抗生素博来霉素可导致缺血性心肌病，严重时可导致心包炎。有睾丸癌病人应用博来霉素治疗数年后发生心肌梗死的报道[13]。博来霉素可导致肺动脉高压，肺动脉高压可在用药过程中发生，也可在用药数年后逐渐出现[13]。
选择性雌激素受体调节剂三苯氧胺，用于转移性乳癌激素受体阳性病人的辅助治疗，可增加栓塞和冠心病的危险。近年来，多因素分析显示，芳香化酶抑制剂（依西美坦、阿那曲唑、来曲唑）作为辅助治疗，对绝经后雌激素受体阳性乳癌病人的疗效优于三苯氧胺，但芳香化酶抑制剂长期应用同样增加了冠心病的危险性[14]。
铂制剂化疗最严重的远期不良后果是血管毒性，包括高血压、早期动脉硬化、冠状动脉疾病、雷诺现象以及血栓事件等，顺铂应用于儿童可以造成急性心肌梗死以及舒张性心力衰竭[15]。
1.2 新型抗癌药物
1.2.1 单克隆抗体 曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，其应用增加了发生左心室功能障碍的危险。在单独曲妥珠单抗辅助治疗的病人中，心功能障碍的发生率为1.7%～4.1%，LVEF降低的发生率为7.1%～18.6%;在使用蒽环类药物后应用，心功能障碍的发生率为5%，而联合蒽环类药物使用者心功能障碍的发生率为27%，在年龄≥50岁、LVEF≤55%的病人中，发生心力衰竭的风险增加，如合并心血管危险因素（高血压、吸烟、糖尿病等）则发生心脏毒性的风险更高[16]。多项一期临床试验对帕托珠单抗心脏毒性进行评价，与曲妥珠单抗比较，帕托珠单抗导致心脏毒性风险较低，部分病人出现脑钠肽（BNP）水平升高，但LVEF并无降低[17]。Ado trastuzumab emtansine（T-DM1）是曲妥珠单抗与强效微管抑制剂DM1（美登素提取的细胞毒素）通过共价键偶联的偶合物。对于晚期癌症病人，T-DM1显示出安全性和有效性。在前期153例HER2阳性早期乳癌病人的治疗中，T-DM1联合其他放化疗治疗1年，在25个月随访中，4例病人出现无症状LVEF降低，仅1例导致T-DM1治疗终止[18]。T-DM1的心脏毒性仍需大规模随机临床试验的结果证实。
1.2.2 蛋白激酶抑制剂 蛋白激酶抑制剂是主要以酪氨酸激酶为靶目标的抗肿瘤制剂，给几种癌症治疗带来革命性疗效。拉帕替尼是小分子可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶目标是表皮生长因子受体1（EGFR或HER1）和HER2。在拉帕替尼治疗的回顾性分析中，心脏事件的发生率为1.6%，大多数心脏事件是无症状和可逆转的，其中2%发生有症状的收缩性心力衰竭[19]。在ALTTO试验中，拉帕替尼单独使用或联合其他化疗药物使用，Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭（NYHA）的发生率<1%。舒尼替尼、索拉菲尼是多靶点内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，相关的心脏毒性表现包括高血压、颅内血栓和心力衰竭。舒尼替尼、索拉菲尼可导致血管变薄，舒尼替尼破坏包绕血管的外周细胞，导致血管过度扩张和出血。舒尼替尼在大剂量使用时，可使QTc延长，小于1%的病人发生尖端扭转性室性心动过速。另外，舒尼替尼和索拉非尼也是最早报道可以导致心房颤动的药物。普纳替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有较高的导致动脉血栓发生率，可导致1%的病人发生有症状的心动过缓，5%的病人出现室上性心动过速[20]。阿昔替尼用于晚期肾细胞癌的治疗，高血压的发生率为40%（其中Ⅲ/Ⅳ级高血压占16%），深静脉血栓和短暂心肌缺血的发生率均为1%，心力衰竭的发生率低于1%[21]。瑞戈非尼是多种肿瘤相关的酪氨酸激酶抑制剂，可增加心肌缺血和心肌梗死的发生率，同时可导致高血压。凡德他尼是肿瘤血管形成和肿瘤细胞增殖激酶抑制剂，用于治疗成人进展或转移的髓质甲状腺癌，与心律失常和高血压相关，导致QTc延长的发生率为16%～18%[22]。埃罗替尼是新的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可使心肌缺血和心肌梗死的发生率升高。尼洛替尼是治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病的一线药物。使用尼洛替尼治疗，有0.3%的病人因显著QTc延长而导致心源性猝死，心房颤动的发生率低于1%[23]。依鲁替尼为新型的酪氨酸激酶抑制剂，使用该药的病人心房颤动的发生率为3.5%～10.8%[17]。达沙替尼是第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其心脏毒性表现包括胸痛、心包渗出、心功能障碍、心力衰竭、肺动脉高压等，且肺动脉高压在停药后可能不能完全逆转[24]。
1.2.3 抗血管生成制剂 血管再生对肿瘤生长是普遍需要的，这导致了系列通过抑制血管再生抗肿瘤的药物的产生。贝伐单抗是以血管内皮生长因子（VEGF）为靶向的单克隆抗体。研究显示，贝伐单抗可以促使血栓形成，导致心绞痛、心肌梗死及心力衰竭[17]。贝伐单抗和其他化疗药联合应用，增加了动脉血栓及静脉血栓的危险性[15]，显著增加了三级或更严重高血压的发生率[25]。
1.2.4 直接Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物抑制剂
伊马替尼可治疗多种癌症，特别是可用于Ph阳性慢性粒细胞性白血病的治疗。有研究对1 276例血液肿瘤病人进行分析，结果显示，22例（1.7%）具有心力衰竭症状，8例可能与伊马替尼治疗有关[26]。
1.2.5 蛋白酶体抑制剂 泛素蛋白酶体系统调节蛋白质转换，在维持心脏结构和功能方面发挥重要作用，以泛素蛋白酶体为靶向目标的抗癌藥物，心脏毒性表现为心功能障碍及心力衰竭。硼替佐米是第一个用于临床治疗的药物，第一代蛋白酶体抑制剂的心脏毒性表现包括急性肺水肿、心力衰竭、心源性休克，停止蛋白酶体抑制剂使用、给予心力衰竭治疗后，心脏毒性症状会迅速消失[27]。卡菲偌米布是第二代蛋白酶体抑制剂，其主要心脏毒性表现为心力衰竭（7%的病人出现心力衰竭或原来的心力衰竭加重）及心肌缺血。另外，应用该药有2%的病人可出现肺动脉高压，也有用药1 d后出现因心脏停搏而猝死的报道 [28]。
2 抗癌药物心脏毒性的机制
2.1 蒽环类药物
蒽环类药物导致的心脏毒性被归类为“Ⅰ型”，可导致细胞凋亡与坏死，呈进行性加重并且不可逆转。多种假设解释蒽环类药物导致心脏毒性的机制，直至最近，氧化应激理论被广泛接受。蒽环类药物抑制一磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK），导致沉默调节因子1（SIRT1）功能障碍和P53堆积，从而加重氧化应激反应;蒽环类药物通过抑制铁调节蛋白1（IRP1）导致铁代谢中断，使细胞内铁堆积，从另一方面强化了氧化应激[29]。Andson研究中心提出，蒽环类药物导致的心脏毒性与局部异构酶Top2b酶有关，蒽环类药物与Top2b酶结合，导致LVEF值下降及心力衰竭[30]。另有研究发现，蒽环类药物导致药物在细胞膜的转运障碍，使药物在细胞内的含量增加，从而增加了发生心脏毒性的危险[31]。蒽环类药物治疗的病人，其心脏间充质干细胞及血循环中干细胞群减少，导致心脏对张力负荷的代偿能力降低，这可以解释蒽环类药物导致的晚发心脏毒性[32]。
2.2 非蒽环类药物
环磷酰胺等烷基化制剂可直接损伤血管内皮，导致有毒代谢产物渗出，损伤心肌细胞，并导致间质出血和水肿。缺血性心肌损伤的原因可能是毛细血管微血栓。环磷酰胺通过氧化应激可以破坏心肌细胞呼吸链和线粒体内膜。环磷酰胺可以转换为不饱和醛丙烯醛，损伤心肌细胞。最近的动物实验显示，环磷酰胺和异环磷酰胺抑制心肌组织编码脂肪酸结合蛋白和肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ的基因表达，导致血液中乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶、丙二酰CoA进行性增加，对心肌组织产生病理性损伤，导致心脏毒性发生[32]。
氟尿嘧啶抗代谢药物心脏毒性的机制尚不清楚，推测与冠状动脉血栓、动脉炎、动脉痉挛有关。可能的机制包括：药物直接作用于心肌，激活凝血系统和自身免疫反应，通过氧化应激导致心肌细胞和血管内皮细胞凋亡和发生自噬，从而导致心脏毒性;氧化应激导致线粒体功能障碍，触发半胱氨酸蛋白酶-3激活，导致心肌细胞凋亡和死亡;氟尿嘧啶降解为氟乙酸盐导致柠檬酸盐堆积，柠檬酸盐干预三羧酸循环;另外，代谢增加导致的能量耗竭，红细胞携带氧能力的降低导致的心肌缺血，也被认为是导致心脏毒性的原因[33]。
天然类抗癌药紫杉醇，主要通过抑制微管功能发挥抗肿瘤作用，这可能也是该药导致缓慢性心律失常的原因。也有研究认为，心律失常和传导障碍主要由于紫杉醇作用于普氏纤维系统或心脏自主调节神经引起。博来霉素导致的心脏毒性与药物对内皮细胞的毒性及炎症反应有关，内皮功能障碍加速动脉硬化，导致冠心病[34]。
铂制剂的心脏毒性既可能是由于它对心肌细胞的直接毒性作用，也可能是由于氧化应激产生的氧自由基的作用。顺铂可以导致血小板激活、聚集，发挥促凝作用，促使血栓形成。铂在治疗后数年仍可在血液中检测到，小剂量铂持续作用于血管内皮，可使血管内皮功能障碍，导致远期心血管不良反应的发生。铂制剂治疗使细胞间黏附分子1水平升高，损伤血流介导的血管扩张作用，这些改变可能与心力衰竭的发生有关[35]。
2.3 曲妥珠单抗和HER2靶目标制剂
曲妥珠单抗导致的左心室功能障碍被归类为“Ⅱ型”心脏毒性，心脏毒性的症状是非剂量依赖性的，而且心肌活检显示与超微结构改变无关，多数情况下停药后可逆转，心功能障碍的机制可能与心肌顿抑或心肌冬眠有关。对于患有严重心脏病的病人，曲妥珠单抗可导致严重不可逆的心脏损害，出现“Ⅰ型”心脏毒性。
许多理论对曲妥珠单抗导致的心脏毒性进行解释，其中包括曲妥珠单抗心脏毒性与抑制神经调节蛋白1通路有关。神经调节蛋白1通路通过ErbB2/ErbB4异源二聚体促进心肌细胞存活，曲妥珠单抗抑制神经调节蛋白1通路，导致心脏毒性发生[36]。现有理论认为，曲妥珠单抗心脏毒性与阻断心肌细胞HER2受体有关，HER2信号途径对心脏增长、保持心脏功能是必须的，缺失HER2的小鼠显示扩张型心肌病的多个特征。另外，曲妥珠单抗损伤心肌细胞氧化/抗氧化平衡，增加心脏氧化应激，激活心肌细胞凋亡途径。当HER2功能阻滞时，蒽环类药物对心肌的氧化损伤加速，这可以解释临床上同时或序贯使用蒽环类药物和曲妥珠单抗时心脏毒性增加的原因[37]。
2.4 多靶点酪氨酸激酶及血管生成抑制剂
血管生成是肿瘤生长必需的条件，这促生了抗血管生成的抗肿瘤药物，首先发展的是抗VEGF药物，其心脏毒性的机制包括增加血管阻力、僵硬度及血管生成减少。VEGF缺失导致血管舒张障碍。VEGF抑制促使微血管损伤，导致血栓形成。在张力负荷增加时，VEGF抑制导致心脏重构加速和心力衰竭。与VEGF靶向制剂相比较，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂更容易造成心功能障碍和心力衰竭，这与其抑制多种酪氨酸激酶有关，包括AMPK和血小板源生长因子（PDGF）。动物实验显示，缺乏AMPK和PDGF在张力负荷增加时，心脏重构加速，可迅速发生心力衰竭[38]。
2.5 蛋白酶体抑制剂
泛素蛋白酶体系统信号通路促使肿瘤细胞生长、存活。泛素蛋白酶体系统在维持心脏结构和功能方面同样发挥重要作用，但蛋白酶体抑制剂导致心脏毒性的机制尚未明确。
3 心脏毒性的防治
右雷佐生是目前用于降低蒽环类药物治疗导致心肌病发生率和严重程度的保护剂。右雷佐生是铁螯合制剂，多项研究显示，在成年及儿童肿瘤治疗中，右雷佐生对使用蒽环类药物病人具有心血管保护作用，可显著降低蒽环类药物导致的心脏毒性。右雷佐生防止了心脏损伤而没有干扰抗肿瘤疗效。对心脏损伤高危的病人在蒽环类药物治疗时需要同時应用右雷佐生。
动物实验研究显示，氨磷仃通过与自由基形成二硫化物，降低循环中自由基浓度，稳定DNA，减轻脂质过氧化，增加谷胱甘肽产生，而谷胱甘肽具有保护心肌的作用。由于缺乏大规模的证明氨磷仃对心脏有保护作用的研究，氨磷仃尚没有被美国临床肿瘤协会推荐使用。
有几种措施被用于降低发生心脏毒性的危险，包括限制抗癌药物蓄积，改变给药途径，使用心脏毒性小的药物，服用心脏保护药物，以及用生物标志物检测心脏毒性早期征象等。目前，已研发出心脏毒性较低的蒽环类药物衍生物（包括脂质体蒽环类药物），该类药物降低了药物蓄积和峰剂量。
對化疗导致的心功能障碍的治疗，目前尚没有最有效的方案。现在循证医学心力衰竭治疗指南在肿瘤病人中的应用疗效尚未得到验证。尽管在化疗导致的心功能障碍病人中应用这些指南也是合理的，但在这些病人中是否也会取得相同的疗效尚不清楚。当病人希望有好的预后以及生活质量时，可以考虑置入心脏除颤器、进行心脏同步化治疗以及心脏移植等[39]。
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（本文編辑 马伟平）
