四君子汤联合肠内营养治疗胃癌脾虚证临床研究

2022.07.03

吴颖仪杨洁周卫平

摘要目的：探究四君子湯联合肠内营养治疗脾虚证胃癌患者的临床效果。方法：选取2016年3月至2017年2月南方医科大学附属小榄医院收治的胃癌患者87例作为研究对象，随机分成为对照组（n=43）和观察组（n=44），对照组行肠内营养支持，观察组行四君子汤联合肠内营养支持。观察2组营养指标、T淋巴细胞亚群、肠道菌群以及治疗效果。结果：2组患者术后8 d较术后1 d的血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）和转铁蛋白（TRF）均显著升高（P<0.05）;与术后8 d比较，观察组ALB、PA、TFN均显著高于对照组（P<0.05）。2组患者术后8 d较术后1 d的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高（P<0.05）;观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著高于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组拟杆菌、真杆菌、酵母菌、消化球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌显著高于对照组（P<0.05）;小梭菌、肠球菌、肠杆菌显著低于对照组（P<0.05），观察组总有效率显著高于对照组（P<0.05）。结论：对脾虚证胃癌患者应用四君子汤联合肠内营养，能够有效提高患者营养状态和免疫功能，并对肠道菌群的平衡性形成一定的影响，效果较好。

关键词四君子汤;脾虚证;胃癌;免疫功能;肠道菌群;营养状态;T细胞亚群;肠内营养

Abstract Objective：To explore the clinical effects of Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in the treatment of gastric cancer with spleen deficiency syndrome.Methods：A total of 87 patients with gastric cancer patients admitted to Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University from March 2016 to February 2017，were selected as the research objects and were randomly divided into 2 groups.The control group（43 cases）received enteral nutrition support，and the observation group（44 cases）received Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition support.The nutrition index，T lymphocyte subgroup，intestinal flora，and therapeutic effects of the 2 groups were observed.Results：There was a significant increase of ALB，PA，and TRF in both groups 8 days after surgery compared with 1 day after surgery（P<0.05）.ALB，PA and TFN of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）8 days after surgery.Both group of patients had a significant increase in CD3+，CD4+，CD4+/CD8+（P<0.05）8 days after surgery compared with 1 day after surgery.It was observed that CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.After treatment，bacteroides，eubacteria，yeast，peptococcus，lactobacillus，and bifidobacterium in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）; clostridium parvum，enterococcus，and enterobacter were significantly lower than those in the control group（P<0.05），and the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：Application of Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in the treatment of gastric cancer patients with spleen deficiency syndrome can effectively improve the nutritional status and immune function of patients.And it has a certain effect on the balance of the intestinal flora.The treatment is superior.

Keywords Sijunzi Decoction; Spleen deficiency syndrome; Gastric cancer; Immune function; Intestinal flora; Nutritional status; T cell subsets; Enteral nutrition

中图分类号：R256.3;R735.2;R2-031文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.015

胃癌患者临床常表现为呕吐、返流现象，以致患者营养不良和免疫功能低下;另外，患者机体内还伴随着一定程度的肠道黏膜通透性的改变和肠道菌群改变，而这些肠道菌群容易造成患者感染，并可能引起患者多器官功能衰竭[1-2]。在治疗上，临床多以手术摘除配合其他方式，但在多种因素的影响下，患者极易出现营养状态低下。因此，采用合理的方式改善患者术后的营养不良、免疫功能低下的状态，具有一定的临床意义。目前认为，对胃癌患者应用肠内营养支持，能够改善患者的营养状态和免疫功能，进而达到改善预后的效果[3];但是，有研究表明，仅仅采用标准化的肠内营养支持，并不能很好地提高患者免疫功能[4]。而近年来越来越多的学者意识到，对胃癌患者应用一定的中医手段，能够提高治疗的效果，且已有研究表明，对胃癌患者联合益气健脾药方，在多方面具有显著作用[5]。基于此，本研究采用四君子汤联合肠内营养支持，对脾虚证胃癌患者进行应用，以观察其效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年3月至2017年2月南方医科大学附属小榄医院收治的87例胃癌患者作为研究对象，随机分为对照组（n=43）和观察组（n=44），其中对照组为肠内营养支持，观察组为四君子汤联合肠内营养支持。对照组中男28例，女15例，年龄48～76岁，平均年龄（58.63±7.78）岁;在病理分型上，腺癌17例，黏液腺癌7例，低分化腺癌15例，黏液细胞癌4例。观察组中男26例，女18例，年龄49～75岁，平均年龄（59.22±8.01）岁;在病理分型上，腺癌14例，黏液腺癌10例，低分化腺癌14例，黏液细胞癌6例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。且入试者均知情且签署知情同意书，本研究获得医学伦理会批准（伦理审批号：20160313）。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参考《临床诊疗指南》中相关标准[6]：上腹部隐痛、胀闷，食欲不振、贫血，腹水等;并经病理学活检和胃镜检查等多种手段确诊。中医诊断标准：联合胃癌症状出现的频率和《中药新药临床研究指导原则》中相关标准进行诊断[7]：1）主症：食欲减退、身疲乏力、食后腹胀、大便溏稀;2）次症：消瘦、胃脘痛、黑便。7个症状以1～3分划分，分数越高，病症越严重，以3个主症或者任意2个主症兼一次症为脾虚症。

1.3 纳入标准 1）符合中、西医诊断标准;2）在本院进行手术，且临床史上未进行过相关手术;3）临床资料完整且依从性强;4）KPS评分≥60分，且预计生存期>3个月;5）试验期间未接受其他治疗。

1.4 排除标准 1）合并其他恶性肿瘤、脏器官疾病，及其他急、慢性疾病;2）明确对本实验中使用药物成分过敏的患者;3）哺乳、妊娠期女性;4）免疫缺陷疾病;5）实验期间无法进行支持营养治疗;6）脑转移患者。

1.5 治疗方法所有患者在血流动力学稳定后（术后6～24 h），通过手术过程中的滞留管进行肠内营养支持，具体为：于输液泵中泵入250 mL的5% GS，观察患者未出现明显不适后，随后加入瑞素乳剂（华瑞制药有限公司），泵入初始速度为40 mL/h，之后逐渐增加至80 mL/h，并每天的保持总量为30 mL/kg，连续应用1周，并引导患者逐渐由肠内营养支持-半流质-普食发展。观察组则在肠内营养支持的基础上，应用四君子汤。首先将甘草10 g，白术、党参、茯苓各20 g（均由我院中医科室提供）由我院中医科室煎煮成100 mL汤剂，于术后第2天，经鼻饲管滴入患者体内，而在鼻饲管拔出后，仍以同等剂量口服，四君子汤连续应用1周。2组患者治疗至术后8 d为治疗结束。

1.6 观察指标 1）营养指标。于术后1 d和术后8 d进行静脉血的抽取，采用全自动生化分析仪（武汉盛世达医疗设备有限公司）对血液中的营养指标血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）和轉铁蛋白（TFN）水平进行检测。2）T淋巴细胞亚群。采用荧光分子标记法测定免疫功能，应用流式细胞仪（深圳市库贝尔生物科技有限公司）对外周血T淋巴细胞亚群的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平进行检测。3）肠道菌群。采集术后8 d患者新鲜大便，取1 g溶解于离心管中，无菌蒸馏水稀释后，将稀释液进行接种培养，并在培养的48 h进行菌群数量、种类的记录。菌群包括拟杆菌、小梭菌、真杆菌、酵母菌、肠球菌、肠杆菌、消化球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌。

1.7 疗效评定标准治疗效果以治疗前后脾虚级总分之差划分，显效：差值≥2分;好转：2分>差值≥1分;无效：差值<1分。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用百分率表示，行χ2检验;计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 营养指标比较 2组患者的营养指标进行比较，2组患者在术后8 d，其ALB、PA、TFN均显著升高（P<0.05）;就术后8 d的组间进行比较，观察组各指标均显著高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 T淋巴细胞亚群比较在T淋巴细胞亚群上，2组患者术后8 d较术后1 d的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高（P<0.05）;就术后8 d的组件进行比较，观察组各指标要显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者术后8 d肠道菌群比较就肠道菌群进行比较，观察组拟杆菌、真杆菌、酵母菌、消化球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌显著高于对照组（P<0.05）。而小梭菌、肠球菌、肠杆菌显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者疗效比较就2组治疗效果进行比较，观察组总有效25例，占比为56.82%，显著高于对照组的25.58%（P<0.05）。见表4。

3 讨论

胃癌患者进行手术后，机体会发生应激反应，进而刺激机体分解代谢能力的增加，并导致患者体内负氮平衡[8]，进一步对机体营养状态和免疫功能产生不利影响。而临床上为应对这一现象，一般会采用肠内营养支持，且已有研究表明，肠内营养支持能够修复患者胃肠黏膜结构，有利于患者体内肠道的屏障功能，进而减轻肠道菌群失调状况，减少感染;另外，营养支持还可以刺激相关免疫球蛋白的分泌，以提高患者的免疫功能[9]。但是仅仅采用营养支持，对于胃癌术后患者来说，其作用具有一定的局限性;因此联合其他方式，改善胃癌患者身体状况，仍是临床上探究的目标之一。

就胃癌术后来说，首先需要满足患者营养需求，而在营养状况良好的基础上，机体对于外界不利因素的抵抗能力会进一步加强，而这就有利于患者更快的恢复，并对预后情况具有一定的好处。ALB主要在肝脏合成，具有多种生物功能，且常作为反映营养状况的指标之一;PA在人体中含量较少，但是更新率高、半衰期短，在判断机体营养状况方面，具有较高的敏感性，因此可作为判断机体营养状况的指标之一;而TFN则是反映机体缺铁性贫血的敏感指标之一[10-11]。总的来说，ALB、PA、TFN是从多方面，对机体内的营养状况进行观察，而3种指标在营养状况不理想的患者体内，均有一定的下降。本研究中，对2组患者不同时间的营养状况进行比较，在术后1 d，2组差异不显著，但都要低于正常值，这也就证实了，对术后胃癌患者进行一定的营养支持是有必要的;而就术后8 d来说，2组患者各项指标均显著升高（P<0.05），这可能是与2组患者均进行一定的营养支持有关，胃癌患者在肿瘤发生位置和术后创伤的影响下，其摄入和吸收食物中营养的能力大幅度下降，导致机体处于一定的营养不良状态，而采用营养支持，则是基于符合人体生理需求，帮助患者更好的吸收营养物质，因此表现为术后8 d营养状况均有所改善[12]。对于胃癌患者来说，营养状况的改善还需要一定的免疫功能，而免疫功能的改善可以促进机体营养功能的恢复。而在人体中，与免疫功能相关的指标有许多，其中T淋巴细胞亚群最为广泛，就几种类型的免疫因子来说：CD3+具有激活T淋巴细胞的作用，并已有研究表明，在晚期恶性肿瘤患者中，机体内T淋巴细胞功能受阻，其CD3+表达下降;CD4+、CD8+是体内常用观察免疫功能的指标，其中CD4+有促进免疫功能对恶性肿瘤的清除，而CD8+对T淋巴细胞的功能进行抑制，其CD4+/CD8+的值则常作为恶性肿瘤术后免疫功能抑制程度的指标：而3种指标水平越低，则表明患者体内免疫功能抑制更明显[13-15]。就本研究来说，相较于术后1 d，术后8 d的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高（P<0.05），也就是说，对术后患者进行支持治疗具有一定的意义。但对术后8 d的营养状况和免疫功能进行比较，观察组的营养指标ALB、PA、TFN和免疫学指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著高于對照组（P<0.05）。也就是说，相比于单纯的肠内营养支持，四君子汤的应用能够更好地改善患者营养状态和免疫功能。

就中医理论对胃癌患者进行分析，脾胃是后天的根本，人在先天不足和后天不调等各种因素的作用下，其脾气虚损、阴阳失调、五脏失常，以致正气亏损，并最终形成胃癌;而就术后胃癌患者来说，创伤的形成，导致人体正气受损、气血两亏进一步加重，并导致患者体内对于营养物质摄入的大幅度下降，最终导致患者营养不良和免疫功能低下，反过来，营养不良和免疫功能失调又会进一步影响机体的恢复，最终形成恶性循环。总的来说，胃癌患者大多为以脾虚为基础的虚实夹杂之症[16]，而在治疗上，中医主张匡正祛邪、健脾益气。四君子汤是益气健脾的经典药方，方中的党参具有补益中气、健脾和胃的作用，白术温脾燥湿，茯苓健脾除湿，甘草养胃、调和诸药，共奏补气健脾、和胃养血的功效;且四君子汤的现代药理学证实，其在免疫功能和胃肠道中均具有一定的作用[17-18]。本研究2组患者在营养指标和免疫功能指标上的差异，也进一步证明四君子汤的作用。胃癌患者术后仅采用单纯的肠内营养支持所受到的限制性，而四君子汤的应用能够一定程度的改善这种限制。

另外，对胃癌患者来说，机体内益生菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌会减少，而小梭菌、肠球菌、大肠杆菌等机会性致病菌会增多，肠道内菌群的变化会使得肠道黏膜的屏障作用下降，进而引起局部炎症反应，并进一步影响预后;而调节肠道的屏障能力，对于减少机会性致病菌的发生具有一定的意义，并最终达到减少感染的风险[19]。对2组患者术后8 d的菌群进行比较，观察组在益生菌（如拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等）上要显著高于对照组（P<0.05），而致病菌（如小梭菌、肠球菌、大肠杆菌等）上显著低于对照组（P<0.05）。也就是说，观察组肠道微生物环境更为平衡，其肠道微生物屏障更为有效，已有多个动物实验表明，四君子汤能够增加机体内益生菌，而达到维持肠道微生态平衡的作用[20];本研究亦证实，四君子汤在益生菌和致病菌方面的作用。就术后患者的治疗效果来说，其营养状态、免疫功能、肠道菌群均是影响因素，而各项因素的改善，其治疗效果也必然有所提升。对2组患者的治疗效果进行比较，观察组总有效显著高于对照组（P<0.05），进一步肯定了四君子汤的功效。

综上所述，对脾虚证胃癌患者应用四君子汤联合肠内营养的治疗手段，能够有效提高患者营养状态和免疫功能，并对肠道菌群的平衡性形成一定的影响，其治疗效果较好。

参考文献

[1]Vollmers H P，Dmmrich J，Ribbert H，et al.Human monoclonal antibodies from stomach carcinoma patients react with Helicobacter pylori and stimulate stomach cancer cells in vitro[J].Cancer，2015，74（5）：1525-1532.

[2]左婷婷，郑荣寿，曾红梅，等.中国胃癌流行病学现状[J].中国肿瘤临床，2017，44（1）：52-58.

[3]胡祥.2014年第4版日本《胃癌治疗指南》更新要旨[J].中国实用外科杂志，2015，35（1）：16-19.

[4]Li Y L，Ma L，Fan X Q，et al Clinical effects of early standardized enteral nutrition through a nasogastric tube combined with effective monitoring in patients with gastric cancer[J].World Chinese Journal of Digestology，2015，23（21）：3446.

[5]许泽君，张琪，李晴晴，等.益气健脾方鼻饲促进胃癌术后患者胃肠功能恢复及减少肠内营养并发症的疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2015，24（24）：2682-2684.

[6]Li YL，Ma LFan XQ，et al.Clinical effects of early standardized enteral nutrition through a nasogastric tube combined with effective monitoring in patients with gastric cancer[J].World Chinese Journal of Digestology，2015，23（21）：3446.

[7]李东芳，焦蕉，胡亚，等.应用聚类分析探讨胃癌术后中医证型分布规律的临床研究[J].湖南中医药大学学报，2016，36（9）：90-92.

[8]Petroianu A.Modified therapy with 5-fluorouracil，doxorubicin，and methotrexate in advanced gastric cancer[J].Cancer，2015，72（1）：37-41.

[9]Qiang H，Hang L，Shui S Y.The curative effect of early use of enteral immunonutrition in postoperative gastric cancer：a meta-analysis[J].Minerva Gastroenterol Dietol，2017，63（3）：285-292.

[10]王晶，聂莉，黎发海，等.行胃癌根治术的老年患者实施早期肠内营养支持对其外周血蛋白及细胞免疫水平的影响[J].检验医学与临床，2017，14（1）：86-89.

[11]Sakurai K，Ohira M，Tamura T，et al.Predictive Potential of Preoperative Nutritional Status in Long-Term Outcome Projections for Patients with Gastric Cancer[J].Ann Surg Oncol，2016，23（2）：525-533.

[12]楊朝纲，熊斌，杨帅龙.胃癌术后早期肠内营养支持的研究现状[J].中华普通外科杂志，2015，30（6）：500-502.

[13]何兴桢，杨安，李曦.CD4+/CD8+比例和LAG3+细胞/CCR3+细胞在胃癌患者发病机制中的意义[J].中国医药导报，2016，13（8）：104-107.

[14]蔡照弟.参苓白术散对胃癌术后化疗生活质量及CD3+和CD4+的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2017，25（9）：675-677.

[15]Cho M Y，Kroh M D，Joh Y G，et al.Impact of splenectomy on circulating T-lymphocyte subsets in stage Ⅲ gastric cancer[J].ANZ J Surg，2002，72（6）：411-416.

[16]孔沈燕，杨小红.四君子汤对脾虚证胃癌MGC803细胞周期凋亡及Caspase-3表达的影响[J].中国中医基础医学杂志，2015，21（4）：412-415.

[17]蔡照弟.参苓白术散对胃癌术后化疗生活质量及CD3+和CD4+的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2017，25（9）：675-677.

[18]李进安，王永多，王奎，等.四君子汤对结肠癌术后患者胃肠恢复及免疫功能作用研究[J].实用癌症杂志，2016，31（6）：1034-1036.

[19]朱燕燕，温建勋，任晓萌，等.胃癌患者肠道菌群的分布特点分析[J].中国微生态学杂志，2017，29（6）：655-658.

[20]唐华羽，李玉芝，李长德，等.四君子汤总多糖对小鼠肠道菌群及免疫功能的影响[J].陕西中医，2016，37（12）：1688-1691.

（2019-02-14收稿责任编辑：苍宁）