脑出血后脑水肿机制及治疗研究进展

    沈丁 贺瑛福

    【摘要】脑出血（ICH）是脑卒中的一种亚型，死亡率和致残率极高，所有脑卒中的10～15%。脑水肿是脑出血后严重的继发性损伤，脑出血后的炎症刺激和凝血反应会加速血肿周围脑水肿的发生，造成更为严重和持久的损伤。目前，脑出血的治疗主要集中在原发性损伤，包括降低颅压、控制血压和康复锻炼。对于脑出血患者的继发性炎症和减轻脑水肿，目前尚针对发病原因有效的药物治疗方法。脑出血后脑水肿的形成和发展有多种分子和细胞机制参与，抑制脑水肿的发生可为脑出血的治疗提供有利的预后。本文主要讨论脑水肿几种重要的发生机制以及脑出血后脑水肿的治疗方法。现综述如下。

    【关键词】脑水肿;脑出血;治疗方法

    【中图分类号】R743.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.27..02

    1 脑水肿的分类

    脑水肿定义为中枢神经系统细胞或间质含水量的增加，根据脑水肿发生机制及其分布特点，国际上将其分为4种类型：（1）血管源性脑水肿;（2）细胞毒性脑水肿;（3）间质性脑水肿;（4）渗透压性脑水肿。脑出血后脑水肿多为血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿、混合性脑水肿[1]。

    2 脑水肿形成的机制

    2.1 炎性机制

    金属蛋白酶9（MMP-9）：脑出血后，中性粒细胞在血肿及血肿周围募集，MMP-9可被氧化应激、细胞因子、趋化因子、浸润或驻留的炎症细胞、神经元和内皮细胞激活。激活的MMP-9释放到细胞外液，有研究表明脑出血后基质金属蛋白酶可损害血脑屏障，血脑屏障通透性增加，最终导致脑水肿，Hawkins等人的研究表明DG可能在血脑屏障完整性中起重要作用，并加重缺氧、葡萄糖剥夺后的脑水肿[2]。这可能是脑出血后血脑屏障破坏和加重脑损伤的原因之一，有学者研究表明MMPs抑制剂（GM6001）可以减轻由金属蛋白酶9（MMP-9）介导的脑水肿的发生[3]。

    水通道蛋白家族（AQP）：中枢神经系统有两个主要水通道蛋白分子AQP1和AQP4，它们分别控制细胞内和细胞外液量的大小，并能调节水分子在细胞膜中的运动，脑出血后可促进细胞毒性和血管性水肿。细胞毒性脑水肿中，水通过血管周围星形胶质细胞足突上的AQP4进入中枢神经系统。AQP1主要表达于脉络丛的顶面和基底外侧表面，对脑脊液的产生中起作用。在小鼠身上的实验表明，在药物抑制AQP4之后，细胞毒性水肿可以改善小鼠的存活率和神经预后[4]。AQP4缺失的小鼠在类似脑膜炎的细胞毒性水肿中也观察到颅内压降低[5]。

    血管内皮生长因子（VEGF）：中枢神经组织中，星形胶质细胞、神经元和内皮细胞中可表达VEGFs。脑出血、脑损伤后，血管内皮生长因子增加。另外，血管内皮生长因子还能增强血脑屏障的通透性。Ogata T一项关于研究VEGF与患脑大动脉疾病患者微出血的关系显示：血浆VEGF升高可能诱导脑微出血，尤其是位于皮质和或灰白色交界處。据报道，脑缺血或出血性损伤后VEGF表达上调，与血脑屏障通透性增高有关。Liulei等人研究蛛网膜下腔出血VEGF在脑水肿的作用中证明了VEGF是引起血脑屏障破坏和脑水肿形成的关键分子。

    2.2 凝血酶

    脑出血后凝血酶原立即裂解形成凝血酶，凝血酶通过IP3和DG信号传导途径，使细胞内Ca2+超载，导致氧化磷酸化障碍，从而引起细胞毒性脑水肿。也有研究认为脑出血后凝血酶破坏血脑屏障，内皮细胞结构受损使血浆中的水、蛋白、蛋白酶、炎性细胞及介质渗出最终引起血管源性脑水肿。史帝[6]等发现脑出血后凝血酶可能通过介导MMP-9的生成致血肿周围脑水肿的形成。关[7]等人研究发现凝血酶通过激活蛋白酶激活受体1（PAR-1）诱导内皮细胞收缩并促进MMP-2表达，导致BBB的开放。

    2.3 血红蛋白及其降解产物

    脑出血形成血肿后，血肿中的血红蛋白在几小时到几天内从血肿中释放到脑实质组织中，血红蛋白从红细胞中释放，血红素逐渐释放到周围正常组织，随后被血红素加氧酶-1或-2（HO-1/2）代谢为一氧化碳、胆绿素和铁。体内外模型表明，血红蛋白和血红素通过炎症反应对神经元具有细胞毒作用。Hb或血红素分别通过细胞Fe2+的聚集诱导内皮细胞和周细胞的损伤，铁螯合剂可以保护细胞免受损伤[8]。

    2.4 Na+- k+-2Cl-共转运体（NKCC1）

    NKCC1通过介导Na+、K+和Cl-的电中和转运，在细胞体积调节、上皮转运和神经元兴奋性调控中发挥重要作用。NKCC1通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联在脑损伤所致脑水肿中起重要作用。Lu[9]等人在大鼠模拟脑外伤后诱导脑水肿模型使用NKCC1抑制剂布美他尼发现大鼠脑水肿明显减轻，提示NKCC1在脑水肿中起重要作用。

    3 脑水肿的治疗

    3.1 脑水肿的一般治疗

    低温、镇静治疗也可以减轻脑水肿，低温治疗脑水肿被证明是通过调节MMP-9的mRNA和蛋白表达来减轻脑水肿，同时低温镇静剂的使用可以减少脑灌注，降低脑组织氧耗从而减轻脑水肿。近年来，高压氧治疗也被用于治疗脑出血后减轻脑水肿的一种辅助措施，其目的是增加组织供氧，促进组织修复。

    3.2 脑水肿的药物治疗

    渗透剂的使用：主要有甘露醇、甘油果糖、人血白蛋白、髙渗盐水和七叶皂苷钠等，其主要作用机制是使细胞内外产生渗透梯度达到脱水的目的。VEGF受体拮抗剂：有研究表明使用VEGF受体拮抗剂可以逆转冷损伤大鼠脑含水量的增加并减轻了血脑屏障的破坏。MMP抑制剂：在脑损伤的实验动物中予广谱MMP抑制剂GM6001可以减少脑出血小鼠的损伤体积和脑含水量。这些结果表明MMP抑制剂是抗血管源性水肿药物的首选候选药物。AQP4参与了脑出血后脑水肿的形成，因此AQP4抑制剂有望通过减轻细胞肿胀而有益于细胞毒性水肿。NKCC1的抑制剂：布美他尼是NKCC1的抑制剂，临床上用作循环系统利尿剂，有研究表明布美他尼有望成为抗细胞毒性水肿的药物[10]。

    3.3 腦水肿的手术治疗

    脑出血后，血肿的占位效应和脑出血后引起的继发性脑水肿都会引起颅内压的急剧增高，去骨瓣减压可以暂时缓解颅内压增高引起的脑疝。一般情况较差的老年人且开颅手术并不能给患者带来益处的患者，钻孔引流术可以给患者带来远期的预后。早期微孔手术治疗中小量基底核脑出血后脑水肿的临床疗效确切，可有效减少水肿，降低炎性因子水平，提高日常生活能力，且安全性较高。

    4 总结与展望

    脑出血致死率、致残率都极高，脑出血后脑水肿是临床最常见且最致命的并发症，尤其是脑出血后3-7天（脑水肿的高峰期），改善患者急性期脑水肿是治疗脑出血的关键，临床上使用的大多数抗脑水肿药物是基于脱水利尿治疗，并未取得突破性进展，许多病人术后恶性脑水肿的发生导致病人短期内脑疝死亡。脑出血后脑水肿的发生是许多途径综合作用的结果，药物作用于单一或多个影响因子如凝血酶或抑制炎性反应，均可减轻脑水肿。脑出血后脑水肿主要分为血管源性水肿和细胞毒性水肿，研究脑水肿的病理变化及分子机制，针对性地使用分子拮抗剂控制脑出血后异常物质的代谢水平，可能是未来有效预防和控制脑水肿的良策。为此，研究脑出血后脑水肿发病机制将为脑水肿的药物研发提供有利的线索。

    参考文献

    [1] 濮璟楠，师 蔚.脑出血后脑水肿管理专家共识[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25（08）：1-6.

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    [3] Zhang X，Gu Y，Li P，et al.Matrix Metalloproteases-Mediated Cleavage on β-Dystroglycan May Play a Key Role in the Blood–Brain Barrier After Intracerebral Hemorrhage in Rats[J].Medical Science Monitor，2019，25：794-800.

    [4] Ogata T，Dohgu S，Takano K，et al.Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis Extra.2019，9（1）：25-30.

    [5] Papadopoulos MC V A.Aquaporin-4 Gene Disruption in Mice Reduces Brain Swelling and Mortality in Pneumococcal Meningitis[J].Chem，J Biol.2005，280：13906-13912.

    [6] 史 帝.凝血酶-抗凝血酶复合物及金属基质蛋白酶-9在脑出血患者中的表达及其与脑水肿的关系：中国介入神经病学大会2018第14届国际脑血管病高峰论坛， 中国江苏南京，2018[C].

    [7] Guan J X，Sun S G，Cao X B， et al. Effect of thrombin on blood brain barrier permeability and its mechanism[J].Chin Med J （Engl），2004，117（11）：1677-1681.

    [8] Imai T，Iwata S，Hirayama T，et al.Intracellular Fe2+ accumulation in endothelial cells and pericytes induces blood-brain barrier dysfunction in secondary brain injury after brain hemorrhage[J]. Scientific Reports，2019，9（1）.

    [9] Lu K，Huang T，Tsai Y，et al.Transient receptor potential vanilloid type 4 channels mediate Na-K-Cl-co-transporter-induced brain edema after traumatic brain injury[J]. Journal of Neurochemistry，2017，140（5）：718-727.

    [10] Michinaga S，Koyama Y.Pathogenesis of Brain Edema and Investigation into Anti-Edema Drugs[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16（12）：9949-9975.