| 标题 | Dickkopf1在慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常中的研究进展 |
| 范文 | 李雅琪 谭会斌 慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常是长期肾功能不全患者常见并发症，可加患者全因死亡率和心血管死亡率。Wnt信号通路在CKD-MBD中的作用受到广泛关注。研究表明，Wnt通路是骨生物学中一个重要通路，作为Wnt拮抗剂，DKK1在骨病中的含量增加[1]。但目前对于DKK1与CKD-MBD的研究在国内外较少。本文就两者当前的研究进展做一综述。 1 Dickkopf1的概述 1.1 Dickkopf1的发现与结构 DKK1由Andrei Glinka等1988年在研究Xenopus胚胎头部发育诱导机制中首次发现[2]。人类DKK1基因位于10q11.2，编码DKK1蛋白。DKK1蛋白长约266个氨基酸，相对分子质量为28.7kDa。DKK1蛋白主要由N端的信号序列、两个富半胱氨酸区域以及C端的N-糖基化位点构成。 1.2 Wnt/βcatenin信号通路 βcatenin是决定Wnt/βcatenin信号通路生物活性的关键部分。Wnt蛋白通过与膜受体Frizzled和共同受体低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP5/6结合，阻止βcatenin磷酸化，促使活化的βcatenin持续进入细胞内激活靶基因，参与调节骨形成[3]。 1.3 Dickkopf1的作用机制 Dkk1是Wnt/βcatenin通路的可溶性抑制剂。一方面可与LRP5/6结合阻断信号级联，另一方面与脂蛋白受体相关蛋白LRP4以及含Kringle结构域的Kremen受体蛋白结合，进一步阻断Wnt/βcatenin通路[4-5]。DKK1可显著降低成骨细胞数量，抑制骨形成，促进破骨细胞作用，导致骨吸收[6]。相关研究表明DKk1可能成为抑制血管钙化和骨病的生物标记之一[7]。 2 Dickkopf1与CKD_MBD 2.1 慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常 慢性腎脏病矿物质和骨代谢异常是由于慢性肾功能不全导致的一组临床症候群，包括：⑴钙磷、PTH或维生素D代谢异常;⑵骨转化、矿化、骨量、骨线性生长及骨强度异常;⑶血管或其他软组织钙化。激活的经典Wnt通路是CKD-MBD发生发展的重要信号通路，Wnt抑制剂DKK1同时作为骨-血管壁紊乱的新成员，与CKD-MBD显著相关。 2.2 Dickkopf1与钙磷代谢紊乱 随着GFR进行性下降，尿磷排出减少，血磷升高又使血钙降低，再加上1-α羟化酶生成减少，使iPTH释放，动员骨钙入血，以纠正低钙，最终形成恶性循环，引发系统性矿物质代谢紊乱。Shunsuke等调查了74例腹膜透析患者DKK1水平与血清矿物标志物的代谢及相关性，多量线性回归分析表明，血清DKK1是显著相关的CKD-MBD血清生物学标记[8]。 2.3 Dickkopf1在骨代谢紊乱的发病机制 骨是一种高度动态的器官，有成骨细胞和破骨细胞等多种细胞共同维持骨重塑和骨吸收之间的平衡。矿物质代谢异常可引起骨病理学改变，使骨折发生率显著增加。Thor Ueland等在绝经后骨质疏松妇女当中发现基质DKK1与骨量和骨密度呈正相关。Thambiah等虽在相关实验中发现CKD患者DKK1水平升高，但同时得出与股骨颈密度呈负相关[9]。综上研究结果，鉴于骨生物学的复杂性，还需要更多的研究来证实。 2.4 Dickkopf1与CKD患者血管钙化的相关性 血管钙化是CKD-MBD患者心血管事件的独立危险因素[10]。血管钙化在CKD3、CKD4期患者发生率分别为25%和35%，进入透析后则超过了50%[11]。传统观点认为，血管钙化只是简单的钙磷结晶被动沉积过程。而CKD患者血管钙化还类似于骨病的病理生理过程。Wnt通路调节钙化及钙化防御[12]，CKD患者DKK1的产生和循环水平的增加与血管平滑肌细胞的骨转化分化、血管钙化有关。Fang等在CKD小鼠模型中证实了循环中DKK1水平升高，表明DKK1极有可能参与骨-血管轴[13]。Thanbiah等观察到血清DKK1浓度与血管钙化的替代指标呈负相关，并推测DKK1与CKD的血管完整性及动脉粥样硬化相关[9]。因此，利用DKK1作为血清学指标来评估CKD-MBD患者的血管钙化尤其值得进一步研究。 3 小结与展望 DKK1参与了肾脏、血管系统和骨骼之间的相互作用，在CKD-MBD的发生发展过程中起到了重要作用。我们大胆推测DKK1可作为一种新的标记物，为慢性肾脏病的早期诊断、治疗及预后评估带来新前景。 参考文献 [1] Chae Wook-Jin，Bothwell Alfred.L.M.Dickkopf1：An immunomodulatory ligand and Wnt antagonist in pathological inflammation[J].Differentiation，2019，108：33-39. [2] Glinka A，Wu W，Delius H.et al.Dickkopf-1 is a member of a new family of secreted proteins and functions in head induction[J].Nature.1998，391（6665）：357-362. [3] 张晓宇，王 平，刘爱峰，等.骨硬化蛋白与DKK1蛋白在慢性肾脏病-矿物质骨代谢紊乱中的研究进展[J].中国中西医结合外科杂志，2019，25（02）：237-241. [4] Kim W，Kim M，Jho EH.Wnt/β-catenin signalling：from plasma membrane to nucleus[J].Biochem J，2013，450（1）：9. [5] Baron R，Kneissel M.WNT signaling in bone homeostasis and disease：from human mutations to treatments[J].Nature Med，2013，19（2）：179-192. [6] Ueland Thor，Stilgren Lis，Bollerslev Jens.Bone Matrix Levels of Dickkopf and Sclerostin are Positively Correlated with Bone Mass and Strength in Postmenopausal Osteoporosis[J].International journal of molecular sciences，2019，20（12），2896. [7] 李懷鱼，杨 军，王振兴，等.血液透析患者血清中骨硬化蛋白和DKK1蛋白表达与腹主动脉钙化程度的相关性分析[J].中国药物与临床，2017，17（01）：79-81. [8] Yamada Shunsuke，Tsuruya Kazuhiko，Tokumoto Masanori，et al.Factors associated with serum soluble inhibitors of Wnt-β-catenin signaling（sclerostin and dickkopf-1）in patients undergoing peritoneal dialysis.[J].Nephrology（Carlton，Vic），2015，20（9），639-645. [9] Thambiah S，Roplekar R，Manghat P，et al.Circulating Sclerostin and Dickkopf-1（DKK1）in Predialysis Chronic Kidney Disease（CKD）：Relationship with Bone Density and Arterial Stiffness[J].Calcif Tissue Int，2012，90（6）：473-480. [10] NX，Moe SM.Vascular calcification：pathophysiology and risk factors[J].Curr Hypertens Rep，2012，14（3）：228-237. [11] Vervloet M，Cozzolino M.Vascular calcification in chronic kidney disease：different bricks in the wall[J].KidneyInt，2017，91（4）：808-817. [12] Kramann R，Brandenburg V M，Schurgers L J，et al.Novel insights into osteogenesis and matrix remodelling associated with calcific uraemic arteriolopathy[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（4）：856-868. [13] Evenepoel Pieter，D'Haese Patrick，Brandenburg Vincent.Sclerostin and DKK1：new players in renal bone and vascular disease[J].Kidney international，2015，88（2）：235-240. |
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