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标题 归脾汤治疗抑郁症疗效与安全性的系统评价
范文 田景平 温泽淮 郭新峰 等


摘要：目的 系统评价归脾汤与抗抑郁药比较的治疗抑郁症临床疗效和安全性。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library中归脾汤治疗抑郁症临床随机对照试验相关文献。2名研究者独立筛选文献、提取资料及质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入9篇文献，共计受试者893例。Meta分析结果显示：归脾汤联合抗抑郁药物较单独使用抗抑郁药能显著降低HAMD评分（MD=-4.63，95%CI[-5.95，-3.32]；P<0.001），归脾汤降低HAMD评分与抗抑郁药相当（MD=-0.30，95%CI[-4.22，3.62]；P=0.88）；归脾汤总有效率与抗抑郁药相当（RR=1.09，95%CI[0.82，1.44]；P=0.54），归脾汤联合抗抑郁药物较单独使用抗抑郁药物总有效率明显升高（RR=1.26，95%CI[1.14，1.38]；P<0.001）。纳入研究中未见严重不良反应报告。Meta分析显示归脾汤（RR=0.48，95%CI[0.40，0.58]；P<0.001）及归脾汤联合抗抑郁药（RR=0.51，95%CI[0.30，0.85]；P=0.010）不良反应发生率低于单独使用抗抑郁药。结论 归脾汤治疗抑郁症有一定的疗效，且相对安全。但纳入研究质量普遍较低，尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。
关键词：归脾汤；抗抑郁药物；抑郁症；系统评价；Meta分析
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.04.010
中图分类号：R2-05；R277.794 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）04-0036-05
Systematic Review of Efficacy and Safety of the Treatment of Guipi Decoction for Depression TIAN Jing-ping1， WEN Ze-huai2，3， GUO Xin-feng2， LI Yan4， LV Zhi-ping1 （1. School of Traditional Chinese Medicine， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China； 2. Key Unit of Methodology in Clinical Research， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 510120， China； 3. National Center for Design Measurement and Evaluation in Clinical Research， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China； 4. Department of Psychology， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 510120， China）
Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of Guipi Decoction vs. antidepressants for depression. Methods Articles about the randomized controlled trials （RCTs） of Guipi Decoction for depression were searched in the databases of CNKI， VIP， Wanfang Data， CMB， Embase， PubMed， and Cochrane Library. Two researchers independently screened the articles， extracted the data， and evaluated the methodological quality. Meta-analyses were performed by using RevMan 5.2 software. Results A total of 9 RCTs articles involving 893 cases were included. Meta-analysis results suggested that as compared with antidepressants only， Guipi Decoction together with antidepressants was associated with a significantly greater reduction in HAMD scores （MD=-4.63， 95%CI [-5.95， -3.32]； P<0.001）. There was no significant difference in HAMD scores between Guipi Decoction used alone and antidepressants （MD=-0.30， 95%CI [-4.22， 3.62]； P=0.88）. As compared with antidepressants， Guipi Decoction together with antidepressants increased in the rates of total effective events （RR=1.26， 95%CI [1.14， 1.38]； P<0.001）. No serious adverse reactions were reported. Meta-analysis results suggested that the incidence of adverse reactions of Guipi Decoction （RR=0.48， 95%CI [0.40， 0.58]； P<0.001） and Guipi Decoction together with antidepressants （RR=0.51， 95%CI [0.30， 0.85]； P=0.010） were lower than that of antidepressants alone. Conclusion The present
通讯作者：吕志平，E-mail：lzping1@126.com
evidence suggests that Guipi Decoction is effective and relatively safe for patients with depression. However， because the quality of included research was low， more large-scale RCTs with multicenter and high quality are needed for further verification.
Key words： Guipi Decoction； antidepressants； depression； systematic review； meta-analysis
抑郁症又称抑郁障碍，是一种以心境低落、思维迟缓、意志活动减退等症状为特征的常见而多发的精神疾病，有较高的发病率及复发率。研究表明抑郁症的终生患病率为5.2%～16.2%，女性高达25%，全世界平均每年约有11.4%的成年人患抑郁性障碍[1]。抑郁症与自杀及心血管疾病、中风、糖尿病等疾病密切相关[2-3]，严重影响着人们的健康、工作、社会和家庭等各方面的生活质量[4]。
归脾汤源于宋代医家严用和《济生方》，具有益气补血、健脾养心之功效，为治疗心脾气血两虚证的常用方。现代药理学研究表明，归脾汤能提高模型大鼠脑内5-羟色胺水平，对慢性应激性刺激大鼠有抗抑郁作用[5]。近年来不少研究采用归脾汤治疗抑郁症，疗效好且不良反应少[6-8]。本研究采用循证医学方法，对归脾汤与抗抑郁药治疗抑郁症的临床疗效与安全性进行系统评价，为抑郁症的中医药治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①归脾汤与抗抑郁药物比较或归脾汤联合抗抑郁药物与同一抗抑郁药物比较的治疗抑郁症临床随机对照试验研究，以归脾汤为基础方的加味方或归脾丸治疗的研究一并纳入，2组可同时加用或不加用其他相同治疗措施或治疗药物；②研究对象为成年抑郁症患者（年龄≥18岁），患者性别、种族、国籍及合并症不限；③治疗时间4周以上；④主要结局指标有临床总体改善率，汉密顿抑郁量表（HAMD）、抑郁自评量表（SDS）分值降低水平及不良反应；⑤对试验是否采用盲法或分配隐藏、有无随访不限；⑥文献语种限为中英文。排除双相情感障碍中抑郁状态的研究。
1.2 检索策略
计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library，Embase检索时限为建库至2015年7月，其他数据库均为建库至2015年5月。中文检索词包括：归脾汤、抑郁症、抑郁障碍、随机；英文检索词包括：depress、melancholia、hypochondria、guipi、random。
1.3 数据筛选与提取
按照PRISMA流程图[9]，由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，用事先设计的资料提取表提取信息，内容包括研究基本信息、研究方法、观察对象情况、干预和对照措施、测量指标、疗程、样本量、结果及不良反应发生情况等，并进行交叉核对，不一致处通过讨论协商解决。
1.4 文献质量评价
采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[10]RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险：①随机分配方法；②分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性，包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%）、排除分析的数据，是否对失访原因做以说明，是否对失访进行了意向性（ITT）分析；⑤选择性报告研究结果：对于安全性问题（死亡等不良事件）、阴性结果是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。针对每篇纳入文献，对上述6项作出“是”“否”“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。由2位评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧，讨论解决。
1.5 数据分析
按照Cochrane系统评价员手册5.1.0[10]数据分析指南进行统计分析。采用Rev Man 5.2软件，进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI，计量资料采用加权均数差（WMD）及其 95%CI 表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若各研究结果间无统计学异质性（P>0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在统计学异质性（P<0.1，I2>50%），则分析异质性的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若仅有统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析，必要时对结果进行敏感性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出148篇文献，均出自中文数据库，其中CNKI 58篇、VIP 26篇、万方数据32篇、CBM 32篇。经查重后排除文献74篇，纳入74篇；阅读摘要及全文后排除61篇，其中研究对象不符合纳入标准13篇，归脾汤联合其他疗法3篇，动物试验26篇，非抗抑郁药为对照研究12篇，其他不符合纳入标准的文献7篇；进一步阅读全文后排除4篇，其中数据重复1篇，非抗抑郁药为对照研究1篇，其他不符合纳入标准的文献2篇。最终纳入9篇文献[11-19]。
2.2 纳入文献的基本特征
9篇文献共纳入893例抑郁症患者，包括单纯抑郁症、精神分裂症后抑郁症、更年期抑郁症、颅脑外伤后抑郁症等。提及性别文献中男女比例为0.69（349/522）。各研究中比较组的基线一致。4篇文献[11-14]采用中医证候纳入标准，其中3篇文献[11-12，14]符合心脾两虚型郁证的诊断标准，1篇文献[13]符合肝肾亏损、脾肾两虚型郁证的诊断标准。纳入研究的基本情况见表1。
2.3 文献质量评价
1篇文献[14]采用就诊顺序，2篇文献[11，13]采用随机数字表的随机分配方法，其余研究仅描述为“随机分组”。所有研究均未说明是否进行分配隐藏。所有研究均未提及是否实施盲法。1篇文献[12]存在退出，并作了描述（治疗组：9/140；对照组：13/135），但未进行ITT分析的；所有研究均无研究方案发表但均报告了预先设计的全部测量指标。详见表2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 汉密顿抑郁量表评分 6篇文献报告了HAMA评分比较情况，研究结果间有统计学异质性（P<0.10，I2>50%），采用随机效应模型进行分析。其中2篇文献[11-12]报道了归脾汤单独与抗抑郁药物比较，结果显示2组间差异无统计学意义（MD=-0.30，95%CI[-4.22，3.62]；P=0.88）；4篇文献[14，17-19]报道了归脾汤联合抗抑郁药物与单纯抗抑郁药物比较，结果显示归脾汤联合抗抑郁药较单纯抗抑郁药降低HAMD评分幅度更大，差异有统计学意义（MD=-4.63，95% CI[-5.95，-3.32]；P<0.001）。采用固定效应模型进行敏感性分析，结果显示归脾汤与抗抑郁药组间差异无统计学意义（MD=-0.30，95%CI[-1.24，-0.64]；P=0.53），归脾汤联合抗抑郁药与单纯抗抑郁药组间差异有统计学意义（MD=-4.19，95%CI[-4.89，-3.49]；P<0.001）。见表3。
2.4.2 总有效率 6篇文献报道了总有效率，研究结果间有统计学异质性（P>0.10，I2<50%），采用固定效应模型进行Meta分析。其中1篇文献[11]报道了归脾汤单独与抗抑郁药物比较，结果显示2组间差异无统计学意义（RR=1.09，95%CI[0.82，1.44]；P=0.54），5篇文献[13-14，16-17，19]报道了归脾汤联合抗抑郁药物与抗抑郁药物比较，结果表明归脾汤联合抗抑郁药较抗抑郁药总有效率明显增高，差异有统计学意义（RR=1.26，95%CI[1.14，1.38]；P<0.001）。见表4。
2.4.3 抑郁自评量表评分 1篇文献[15]显示归脾汤组降低SDS评分幅度明显大于抗抑郁药，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5 药物不良反应
7篇文献[11-12，14-18]报道了不良反应发生情况，不良反应主要为口干、恶心、便秘、疲劳、嗜睡、头晕、焦虑、震颤、食欲减退、体质量增加、心动过速、出汗增多等症。3篇文献[16-18]报道2组治疗后血尿常规、肝肾功能等一般检查均无明显异常。1篇文献[12]报道了治疗组3例有因药物不良反应不能坚持而退出试验，对照组因药物不良反应不能坚持而退出试验者6例。其余研究均无严重不良反应报道。
2篇文献[11-12]的Meta分析显示，归脾汤比抗抑郁药不良反应低，差异有统计学意义（RR=0.48，95%CI[0.40，0.58]；P<0.001）。4篇文献[15-18]的Meta分析显示，归脾汤联合抗抑郁药较抗抑郁药不良反应低，差异有统计学意义（RR=0.51，95%CI[0.30，0.85]；P=0.010）。见表4。
2.6 其他方面比较
1篇文献[18]报道了治疗第6周末，PANSS总分、阴性症状评分治疗组与对照相比较均有统计学差异（P<0.05）。1篇文献[12]结果显示在治疗第3、4周末时治疗组HAMA分值显著低于对照组（P<0.05），同时其治疗前后的减分差显著大于对照组（P<0.05），SF-36量表评分显示，于治疗第4周末因子生理机能、躯体疼痛、生命活力、精神健康和健康变化的评分比对照组相同的因子的评分升高更加明显（P<0.05），但2组的总分于治疗第4周无显著差异。1篇文献[13]报道了2个疗程后，治疗组NIHSS评分优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
本研究表明，归脾汤联合抗抑郁药降低HAMD评分的幅度大于抗抑郁药，单用归脾汤降低HAMD评分的幅度与抗抑郁药相当；归脾汤单独或者联合抗抑郁药物与抗抑郁药物疗效比较，总有效率明显增高，差异有统计学意义。敏感性分析显示结果较稳定。这些结果表明归脾汤治疗抑郁症疗效好。由于各研究观察时间较短（28～60 d），缺乏远期疗效观察结果，各研究方法学质量普遍偏低，根据GRADE标准[20]，可判定本研究的临床疗效证据质量为中等，弱推荐。
关于HAMD评分的Meta分析显示研究结果间有统计学异质性（P<0.10，I2>50%），可能是由于不同的干预措施或者抑郁状态的多样性及方法学质量等原因引起的。
所有研究均未见严重不良反应报道。Meta分析表明，归脾汤比抗抑郁药不良反应低。有2篇文献[13，19]没有报道药物不良反应情况，1篇文献[12]报道了归脾汤治疗有3例因药物不良反应不能坚持而退出试验，抗抑郁药物治疗有6例因药物不良反应不能坚持而退出试验。所有研究均缺乏远期不良反应观察结果，受试者较少（893例）。根据GRADE标准[20]，本研究安全性证据质量为中等。临床可根据患者的病情、经济成本、服药习惯、归脾汤与抗抑郁药的临床疗效与安全性等方面综合考虑，选取适合的治疗方案。
本研究有以下局限性：①9篇文献中，仅2篇文献[11，13]报道了采用随机数字表，1篇文献[14]采用就诊顺序。其余研究均提及使用随机分配方案但没有足够的信息支持，所有研究均未说明隐蔽分组，9篇文献均未提及是否实施盲法，1篇文献[12]有退出但未进行ITT分析，因此所有研究均存在程度不一的选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚风险，其中1篇文献[12]具有高度失访偏倚风险。②7篇文献[1，12-17]以归脾汤加味方主，2篇文献[18-19]为归脾丸；不同研究使用的抗抑郁药不尽相同，疗程不等（28～60 d），未见研究提及随访；抑郁症患者有单纯抑郁症、脑卒中后抑郁症、更年期抑郁症、颅脑外伤后抑郁症、精神分裂症后抑郁症等。由于纳入研究的每个组样本量小，没有进行亚组分析，因此有高度混杂偏倚的风险。③纳入文献样本量偏小（平均99例），存在中度偏倚风险。④9篇文献中，仅4篇采用中医证候纳入标准，其中3篇文献[11-12，14]符合心脾两虚型郁证的诊断标准，1篇文献[13]符合肝肾亏损、脾肾两虚型郁证的诊断标准，归脾汤治疗抑郁症的特色没能很好体现出来。
综上所述，本研究支持归脾汤治疗抑郁症的有效性与安全性。因为纳入研究的方法学质量普遍偏低，需要开展更多大样本、多中心、高质量随机对照试验，同时需要注意归脾汤处方用药的规范化与其相适应的中医证候，合理设计试验并按照CONSORT标准[21]报告结果。
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