| 标题 | 雷公藤多苷片联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹系统评价 |
| 范文 | 温雯婷 黄晶晶 王鹏丽 摘要：目的 系统评价雷公藤多苷片（GTT）联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹（CIU）的有效性和安全性。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library中GTT联合抗组胺药治疗CIU的临床随机和半随机对照试验相关文献。2名研究者独立进行数据筛选和资料提取后，按照Cochrane系统评价手册5.1.0偏倚风险评估工具评价纳入文献的质量，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入21篇文献，2194例受试者。Meta分析显示，与对照组比较，GTT联合抗组胺药治疗CIU可明显提高有效率[RR=1.33，95%CI（1.26，1.40），P<0.000 01]、明显降低复发率[RR=0.45，95%CI（0.33，0.62），P<0.000 01]，不良反应发生率差异无统计学意义。结论 GTT联合抗组胺药治疗CIU疗效确切，且相对安全。临床是否应常规采用GTT联合抗组胺药治疗CIU，尚需通过大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验来验证。 关键词：雷公藤多苷片；慢性荨麻疹；系统评价；Meta分析 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.012 中图分类号：R275.982.4；R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）10-0046-05 Abstract： Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of glucoside tripterygium total （GTT） combined with antihistamine medicine for chronic idiopathic urticaria （CIU）. Methods All randomized or semi-randomized controlled trials （RCTs or semi-RCTs） of GTT in treating CIU were collected from CNKI， VIP， WanFang Data， CBM， Embase， PubMed and Cochrane Library clinical controlled trials database. After two researchers conducted screening and data extraction independently， the quality of the included literature research was evaluated according to the risk of bias tool described in the Cochrane Handbook version 5.1.0， and then RevMan 5.3 was used to undertake Meta analysis. Results A total of 21 articles about RCTs and semi-RCTs were obtained， including 2194 patients. Meta analysis indicated that GTT combined with antihistamine medicine treatment showed higher effective rates compared with the control group [RR=1.33， 95%CI （1.26， 1.40）， P<0.000 01]， with obviously lower recurrence rate [RR=0.45， 95%CI （0.33， 0.62）， P<0.000 01]. There was no statistical significance in adverse reactions. Conclusion GTT combined with antihistamine medicine for CIU has definite efficacy， and is relatively safe. Whether apply GTT combined with antihistamine medicine for CIU should be verified through randomized controlled trial with large-scale samples， multiple centers and high quality. Key words： glucoside tripterygium total； chronic idiopathic urticaria； systematic review； Meta analysis 荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现的一种局限性水肿反应，临床上特征性表现为大小不等的风团伴瘙痒，可伴有血管性水肿。慢性荨麻疹（CIU）是指风团每周至少发作2次，持续≥6周者。少数CIU患者也可表现为间歇性发作[1]。 雷公藤多苷片（GTT）的成分雷公藤多苷提取自雷公藤，具有祛风解毒、除湿消肿、舒经通络等功效，用于风湿热瘀、毒邪阻滞所致的类风湿关节炎、肾病综合征、白塞病、麻风反应和自身免疫性肝炎等，具有免疫抑制、抗炎、抗生育等作用[2]。目前，已有较多采用GTT治疗CIU的临床试验，因此，本研究旨在系统评价GTT治疗CIU的疗效和安全性，为其临床应用提供进一步的循证医学证据。 1 资料与方法 1.1 数据来源 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library。以中文检索词“雷公藤多苷”“荨麻疹”“慢性荨麻疹”“随机”、英文检索词“Tripterygium wilfordii”“Glucoside tripterygium total”“nettle-rash”“urticaria”“hives”“randomised controlled trail”进行检索。检索时间范围均为建库至2015年4月。检索数据包含学位论文、会议论文等灰色文献，对上述数据库仅收载题录而不能获取全文的中文期刊辅以手工检索。同时，追溯相关研究及纳入文献的参考文献，尽量减少漏检文献。 1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用盲法，语种不限。②研究对象符合CIU诊断标准；患者的病程、年龄、性别及种族等不限。③干预措施：对照组使用抗组胺药，试验组在对照组基础上加用GTT。④疗效指标：有效率、复发率及不良反应记录完全者。 排除标准：①不符合CIU诊断标准或无明确诊断标准。②对照组也使用含雷公藤成分的中成药、复方中成药或中药。③试验组和/或对照组使用不明成分中药制剂。④未设对照组，或试验设计不严谨，或统计方法不恰当。⑤同一作者重复发表类似文献者，只取最新的研究成果。⑥无法获得结局指标的文献。 1.3 数据筛选与提取 编制资料提取表，由2名研究者独立筛选文献，使用自制资料提取表进行数据提取，交叉核对，意见有分歧时通过讨论或第3名研究者协助判断。如果文中信息不全或者信息不清楚，与作者联系获取信息。 1.4 文献质量评价 采用Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险：①随机分配方法是否正确。②是否有分配隐藏方案。③对研究对象是否采用盲法。④结局指标的评估是否采用盲法。⑤是否完整报告结果数据（即是否描述失访、退出人数，是否进行了意向性分析）。⑥是否存在选择性报告研究结果。⑦其他偏倚来源。由2名研究者按照以上条目对每篇文献进行评价，分为“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）3个等级，若出现分歧通过讨论或第3名研究者协助判断。 1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。研究结果的异质性采用χ2检验，当P>0.10，I2≤50%时，表明组间无异质性，则采用固定效应模型分析；当P<0.10，I2>50%时，表明组间有异质性，则采用随机效应模式分析。以95%为置信区间，P<0.05表示差异有统计学意义。采用漏斗图分析发表偏倚。 1.6 结局评价指标 1.6.1 有效率 按4级评分及症状积分评价标准分为治愈、显效、有效及无效，症状积分较治疗前下降<30%为无效。有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。 1.6.2 复发率 患者经治疗后有效，一段时间后再次发病，为复发病例。复发率（%）=复发例数÷总例数×100%。 1.6.3 不良反应 经治疗后药物产生的与治疗作用无关的结果。 1.6.4 其他 运动质量、睡眠质量和生活质量等。 2 结果 2.1 文献检索结果 初检出文献151篇，其中CNKI 110篇、VIP 11篇、万方数据12篇、CBM 10篇、PubMed 5篇、Cochrane Library 3篇，经阅读文题、摘要及进一步阅读全文后，剔除重复文献，对照纳入与排除标准，最终纳入文献21篇，均为中文文献。 2.2 纳入文献一般情况 纳入21篇文献共计受试者2194例，其中试验组1106例，对照组1088例。所有纳入研究的试验组予GTT联合抗组胺药治疗，对照组予同种抗组胺药治疗。其中9个研究[3-11]联合地氯雷他定片，3个研究[12-14]联合盐酸非索非那定片，4个研究[15-18]联合依巴斯汀片，2个研究[19-20]联合咪唑斯汀片，3个研究[21-23]联合西替利嗪片，疗程14～84 d不等，其中14个研究[4，6-8，10-11，14-15，17-19，21-23]疗程均为28 d。14个研究[4-5，7-11，13-17，20，23]采用4级评分法（LFS）+积分指数（SSRI）评价研究结果，2个研究[12，21]采用荨麻疹活动性评分（UAS）=瘙痒症状直观模拟法（VAS）+LFS来评价研究结果，2个研究[19，22]采用LFS评价研究结果，3个研究[3，6，18]以症状测评研究结果。纳入研究的基本资料见表1。 2.3 纳入文献的质量评价 根据Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，结果显示，多数研究没有明确报道随机方法，仅1个研究[10]采用随机数字表法分配，1个研究[12]说明用数字法分配，6个研究[4，8，11，19，21，23]提及按就诊（或入院）顺序分配，其余研究均未提及具体的随机方案（仅有“随机”字样）；所有文献均未提及随机分配方案的隐藏方法和盲法的实施方法；仅1个研究[5]采用意向性分析，1个研究[20]说明病例退出情况，所有研究未讨论其他偏倚来源。 2.4 Meta分析结果 2.4.1 有效率 21个研究均比较了试验组与对照组有效率的差异。异质性检验：P=0.20，I2=20%，组间差异无统计学意义，故采用固定效应模型分析。结果表明，GTT联用抗组胺药治疗效果优于单独使用抗组胺药[RR=1.33，95%CI（1.26，1.40），P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图1。漏斗图分析结果显示呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表，见图2。 2.4.2 复发率 7个研究[4，8-10，19，21-22]比较了试验组与对照组的复发率，涉及试验组400例、对照组401例。异质性检验：P=0.11，I2=43%，组间差异无统计学意义，故采用固定效应模型分析。结果表明，GTT与抗组胺药联用与单独使用抗组胺药相比可降低复发率[RR=0.45，95%CI（0.33，0.62），P <0.000 01]，差异有统计学意义，见图3。 2.4.3 不良反应 16个研究[4-8，11-15，17-19，21-23]提及不良反应发生情况，涉及试验组921例，对照组901例。异质性检验：P=0.99，I2=0%，组间差异无统计学意义，故采用固定效应模型分析。结果表明，GTT与抗组胺药联用与单独使用抗组胺药相比没有增加不良反应的发生率[OR=1.12，95%CI（0.84，1.49），P=0.43]，差异无统计学意义，见图4。 2.4.4 运动质量、睡眠质量和生活质量 3个研究[9-11]采用了运动质量和睡眠质量评分，1个研究[11]进行了皮肤病生活质量调查（DLQI），因数据少且组间异质性大，采用描述分析。CIU常反复发作，瘙痒症状明显，容易影响患者日常活动及夜间睡眠。3个研究均表明，联合用药与单独使用抗组胺药相比，可以提高运动质量、睡眠质量及生活质量，减轻痛苦。 2.4.5 敏感性分析 由于纳入文献多为低质量研究，所有研究未能详细描述分配隐藏方法和盲法；且组间差异小，未进行亚组分析，故未能依此进行敏感性分析。 3 讨论 CIU属中医学“瘾疹”等范畴。中医认为，机体正气虚弱，风寒风热之邪搏于肌肤而发本病。此外，过食腥荤发物，素有蕴热可化热动风；七情内伤，冲任不调，气血虚弱，又可发生血虚生风、气虚易感等病理变化，从而引起本病。有15%～20%的人一生中至少发作过1次荨麻疹。按发病机理分类，荨麻疹可分为变态反应性和非变态反应性2种，二者都与组胺释放有关[24]，因此CIU的治疗往往以抗组胺药为主。但CIU病因难以明确、容易反复发作，而服用抗组胺药也会有一定的不良反应。 GTT有肝肾毒性、生殖系统毒性、免疫系统毒性和消化系统毒性等，其毒性大小与剂量成正比[25-26]，但在规定用量之内，其不良反应多在停药后即可缓解或消失。已有研究对于减轻GTT的毒副作用有多种建议，如配伍用药及加强预防等[27]，其中长程小剂量用药的建议，在本研究纳入的21篇文献中有所体现。 本研究结果表明，与单用抗组胺药相比GTT联合抗组胺药治疗CIU能明显提高有效率、明显降低复发率。没有足够的证据表明GTT与抗组胺药联用会增加不良反应的发生率。11个研究[4-5，7，11-15，19，22-23]提及不良反应为胃肠不适，16个研究[4-7，10-15，17，19-23]提及乏力或嗜睡，10个研究[4-5，7，10-11，13，15，18，21，23]提及口干，5个研究[6，8，10-11，19]提及恶心，5个研究[10-11，18-19，21]提及头痛或头昏，5个研究[4，7-8，11，20]有女性出现月经不调，4个[4，8，11，19]研究有轻度转氨酶升高，但症状都较轻，尚可耐受，或停药后即恢复。 本研究存在一定局限性，所纳入的21篇文献极少描述具体的随机分配方法及随机方案是否隐藏，没有文献提及盲法，只有2个研究具体描述退出/失访，1个研究进行意向性分析。6个研究明确说明以“就诊顺序”或“入院顺序”为“随机”方法，其实为半随机试验而非随机试验，根据Cochrane Handbook 5.1偏倚风险评估标准，半随机试验的随机方法应评价为高风险。因此，可能存在选择性偏倚和实施偏倚，也可能存在测量偏倚。另外，漏斗图分布不对称，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表，也可能与试验方法学质量较低等因素有关。 综上，GTT联合抗组胺药治疗CIU相较于单独使用抗组胺药有其优势。在其他既能提高疗效又能降低不良反应率的替代药物研发问世前，联合用药仍不失为相对较优的一种治疗方法。至于是否推荐临床常规应用GTT联合抗组胺药治疗CIU，还需要更多高质量、前瞻性、多中心、大样本的随机双盲对照试验提供循证学依据，同时重视规范不良反应与阴性结果的报道，以明确其疗效。 参考文献： [1] 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南（2014版）[J].中华皮肤科杂志，2014，47（7）：514-516. 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