| 标题 | 中药颗粒中微量金属粉不溶物产生原因及对策研究 |
| 范文 | 范高福+刘修树+梁延波 摘要：本文通过中小药企生产的中药颗粒常见微量金属粉不溶物现象，从中药颗粒处方组成、制备工艺、中药前处理等方面，阐述产生其现象的原因及解决对策，旨在为加强中药颗粒剂质量标准控制提供依据。 关键词：中药颗粒；制剂工艺；金属粉 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.005 中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）02-0015-02 中药颗粒剂是利用中药饮片粉碎物或活性成分提取物与适当的辅料混合，按现代制粒工艺制成的颗粒状固体制剂。与传统中药汤剂比较，该剂型的稳定性、药效及生物安全性都有大幅度提高。依据临床需要及制剂辅料的发展，中药颗粒已形成了可溶性颗粒、泡腾性颗粒及混悬型颗粒等普通颗粒，以及利用包衣设备及包衣材料制成的新型包衣颗粒剂等。我国目前以成熟工艺和配方生产普通颗粒中小型生产药企为主流，也有部分是大企业集团下独立药企生产企业股份制公司。由于中小企业的仪器设备、资金成本及管理理念升级不够，其中药颗粒生产环节易出现问题，进而影响中药颗粒的质量及中药片剂和中药胶囊的后续再生产。安徽亳州地区是中药材重要的交易集散地，该地区多为中小型药企，以生产中药饮片及中成药为主。据笔者观察，中药颗粒质量可溶性检验项目常出现不溶性黑色物质，经过与企业质量检测人员共同努力发现是微量金属粉，且多为微量的铁锈粉。兹从中药颗粒处方组成、制备工艺方法及中药材前处理等环节进行分析，并就存在的问题提出相应对策。 1 中药颗粒处方组成 中药颗粒的组分有主药和辅料两部分，其中主药 基金项目：安徽省教育厅高校自然科学基金重点项目（KJ2015A440）；安徽省教育厅质量工程项目（2014sxzx047） 一般是中药饮片细粉及中药生物活性成分提取物清膏、流浸膏、浸膏或干粉，以中药饮片细粉和中药活性成分提取物为常见物；而辅料主要有稀释剂、润湿剂、崩解剂、甜味剂等。目前，中药颗粒的质量体系尚缺乏统一的生产工艺和质量标准[1]。因药企大多以利润最大化为出发点，其中药颗粒剂中稀释剂和矫味剂常选用蔗糖，药用辅料蔗糖原则上应是医药级蔗糖，但我国药典尚无明确规定，生产实践中一般以食品级蔗糖替代，一旦杂质限量不达标，将严重影响中药颗粒的主原料药及产品质量，甚至影响临床疗效。我国蔗糖大多产于广西、云南一带[2]，以甘蔗作为原料，其生产具有很强的季节性，依赖于甘蔗成熟集中生产，而生产食品级蔗糖的多是小企业，科技含量低，设备老旧，卫生条件差[3]。生产过程中甘蔗的提取纯化需经过很长的铁制管道，因生产不具有连续性，许多管道在不生产时容易生锈，特别是管道死角地带，在生产初期会带来大量铁锈粉，从而严重影响中药颗粒质量。因此，国家出台医药级蔗糖的标准迫在眉睫，即使是食品级蔗糖，也需对蔗糖影响药品安全的杂质严格限量。另外，政府应强化对药品监督的管理能力，尽快出台药用蔗糖辅料的质量标准，同时药用辅料科研部门应加快质优价廉新辅料的研发，以供药企选择。 2 中药颗粒剂制备工艺 目前，制粒方法主要有湿法制粒、干法制粒、快速搅拌制粒和一步制粒技术（喷雾干燥制粒和沸腾干燥制粒）等。其中干法制粒是将经过喷雾干燥等工艺干燥的浸膏粉与适宜的辅料混合均匀，通过滚压或重压加工成所需硬度的薄片，再粉碎成所需大小颗粒的方法。其特点是对颗粒剂物料质量要求高，尤其对物料的流动性、可压性、黏性和含水量等有严格要求，物料需脱气，且生产时尘噪较大[4]。喷雾干燥制粒与沸腾干燥制粒原理是利用热空气将物料沸腾至流化状态，与雾化的中药浸膏或润湿剂接触，细小颗粒不断聚集，干燥，再聚集，长大，再干燥，不断循环，最后形成所需要的颗粒的过程。但喷雾干燥依赖于喷雾速度、雾化压力及中药浆液黏稠度精密条件制约，存在制得的中药颗粒不饱满、颗粒粒度不均及外观呈色不均匀等现象，在生产中常作为热敏性中药颗粒的干燥使用。而沸腾干燥制粒得到的颗粒粒度细小均匀，适合于中药颗粒终端产品生产，不宜将中药颗粒填充成胶囊剂及压片成中药片剂。快速搅拌制粒（湿法混合制粒）通常将放有固体物料（辅料）的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶（或搅拌桨）以一定的转速转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀（制粒刀），被切割成帶有一定棱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭，快速。在制粒过程中，搅拌叶片形状及曲度设计也影响颗粒成型的均匀性。另外，该方法制粒是湿颗粒，需进一步干燥，由于搅拌桨高速运转产热，仪器本身没有冷却系统，极易造成搅拌桨与物料粘结固结现象，且搅拌桨与制粒刀各自速率、搅拌时间及物料性质对制粒影响很大，制得的中药颗粒适用于压片。 湿法制粒（挤压制粒）一般是将中药原料与辅料混匀，加入适当的黏合剂（中药稠膏或干膏粉），必要时加入一定量润湿剂（一定浓度乙醇），制成“手握成团、轻压即散”的软材，通过筛网的挤压制成适宜大小湿颗粒。其中物料混匀借助槽型混合机完成，制粒通过摇摆式制粒机完成。此法适用于绝大多数品种及工艺条件，具有设备简单易操作、节能环保、高效率重复利用等优点，广泛应用于我国中药制粒工艺。但目前最为突出的问题是：①湿法制粒利用筛网挤压成型，筛网常见有2种，即尼龙编织筛和钢丝编织筛。尼龙筛理化性质稳定，应首选，但由于物料黏度和机器抖动易造成筛网孔松动和堵塞，导致筛网孔变形及直径大小不一，最终影响中药颗粒均匀度，所以多数情况下选用钢丝筛网。但钢丝筛网由整张网现场剪切，存在毛边现象，且摇摆式制粒机构件旋转滚筒长时间对筛网正反摩擦和挤压，极易形成金属粉而掺杂在中药颗粒中。②制粒之前使用槽型混合机目的是保证物料均匀度和软材适宜性，槽型混合机的混合单桨及通轴式搅抖桨构件长期工作，其槽两边密封圈处易微量渗机油及摩擦而产生金属粉，造成中药颗粒染有金属物，且因中药颗粒表观颜色较深，生产中很难觉察到。因此，湿法制粒挤压法是中药颗粒产生微量金属粉最常见原因。而此法又是中小药企生产中药颗粒及后续中药片剂、中药胶囊的主要方法，对中药颗粒可溶性检测质量影响甚大。对此，笔者建议：一方面对挤压法常用的摇摆式制粒机及槽型混合机进行改造升级；另一方面，可在中药干燥颗粒的整粒处理环节增加除金属粉装置，以有效降低中药颗粒中不溶性金属粉或金属物。当然，也可选择其他优良成熟的制粒工艺与设备，如快速搅拌制粒法及一步法制粒技术等。 3 中药前处理过程 作为中药颗粒原材料的活性成分复合物需经提取、分离及纯化过程，中药浸出液经中药材切割规整、粉碎处理及多管道衔接输送等工序，因我国现行中药材产地加工缺乏保证中药材质量的标准，出现药材包装、夹带泥沙及灰尘等杂质易污染设备与生产环境的现象[5]；另外，前处理各环节分单元操作，设备落后及输送管道局部表面破损及耐腐蚀性不够，均能产生铁锈等金属粉异物，为后续生产带来隐患。因此，中药颗粒生产的源头原料药不溶性异物检测也非常重要。 4 小结 目前，以冲服为主的中药颗粒剂市场需求量较大，而药品生产的中小型药企受利益驱动，其设备和技术更新缓慢，中药颗粒掺杂不溶性微量金属粉现象并非少见，应引起政府和药企质量管理部门的重视，加强技术设备革新和新辅料的研发，以推动我国的中药颗粒的质量水平再上新台阶。 参考文献： [1] 孙源源，施萍.借助中药配方颗粒推进中药国际化的对策研究[J].中草药，2013，44（8）：929-934. [2] 郭鑫.医药级蔗糖的研制[D].南宁：广西大学，2006. [3] 任廷凯.蔗糖工厂的发展现状与设计研究[D].广州：华南理工大学，2011. [4] 曹韩韩，杜若飞，冯怡，等.干法制粒技术在中药研究中的应用进展[J].中草药，2013，44（9）：2272-2276. [5] 杨明，伍振峰，王雅琪，等.中药制药装备技术升级的政策、现状与途径分析[J].中草药，2013，44（3）：247-252. （收稿日期：2015-09-29） |
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