| 标题 | 补肾化瘀散结方联合西医常规治疗2型糖尿病肾病Ⅳ期临床研究 |
| 范文 | 刘海立 连书光 摘要：目的 探討补肾化瘀散结方治疗2型糖尿病肾病Ⅳ期气阴两虚兼血瘀证临床疗效。方法 按照住院顺序号将90例患者随机分为治疗组和对照组各45例。对照组予低蛋白饮食、控制体质量、降糖、降压、降脂、抗凝及改善微循环等西医常规治疗。治疗组在对照组基础上予补肾化瘀散结方，每日1剂，水煎分2次口服。均连续治疗3个月。观察2组治疗前后中医症状积分，血糖、血脂、肾功能、24 h尿蛋白定量（UTP）及血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、C反应蛋白（CRP）水平。结果 治疗组临床疗效、中医疗效总有效率分别为80.00%、84.44%，对照组均为62.22%，治疗组优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组中医症状积分、血糖、血脂、肾功能、UTP及血清TGF-β1、CRP明显改善（P<0.05）。治疗组治疗后中医症状积分、TGF-β1、CRP和UTP优于对照组（P<0.05）。结论 补肾化瘀散结方联合西医常规治疗对2型糖尿病肾病Ⅳ期气阴两虚兼血瘀证患者临床疗效较好，其机制是通过降低TGF-β1、CRP抑制肾间质纤维化，减少尿蛋白排泄，延缓疾病进展。 关键词：糖尿病肾病Ⅳ期；气阴两虚兼血瘀证；补肾化瘀散结方；转化生长因子-β1；C反应蛋白；肾间质纤维化 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.009 中图分类号：R259.872 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）06-0034-05 Clinical Study on Efficacy of Bushen Huayu Sanjie Prescription Combined with Western Routine Therapy for Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy in Stage Ⅳ LIU Hai-li， LIAN Shu-guang Ruzhou Jiren Diabetes Hospital， Ruzhou 467599， China Abstract： Objective To discuss the clinical efficacy of Bushen Huayu Sanjie Prescription for the treatment of deficiency of both qi and yin and blood stasis in patients with stage Ⅳ of type 2 diabetic nephropathy. Methods Totally 90 patients with stage Ⅳ of type 2 diabetic nephropathy were randomly divided into treatment group and control group， with 45 cases in each group. The control group was given Western routine therapy， such as low-protein diet， control of body mass， hypoglycemic， antihypertensive， lipid-lowering， anticoagulation， and microcirculation， etc. On the basis of control group， treatment group was given Bushen Huayu Sanjie Prescription， one dosage per day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for three months. TCM symptom scores， blood glucose， blood lipids， renal function， 24-hour urinary total protein （UTP）， and serum transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and C-reactive protein （CRP） levels before and after treatment in the two groups were observed. Results The total effective rate of clinical efficacy and TCM efficacy of the treatment group were 80.00% and 84.44%， respectively， and the control group was 62.22%. The treatment group was superior to the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores， blood glucose， blood lipids， renal function， UTP， serum CRP， and TGF-β1 were significantly improved in the two groups （P<0.05）. The scores of TCM symptoms， TGF-β1， CRP and UTP in the treatment group were better than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Bushen Huayu Sanjie Prescription combined with Western routine therapy for the treatment of deficiency of both qi and yin and blood stasis in patients with stage Ⅳ of type 2 diabetic nephropathy has good clinical efficacy， which can delay disease progression by reducing TGF-β1 and CRP， inhibiting renal interstitial fibrosis， and decreasing urinary protein excretion. Keywords： stage Ⅳ of diabetic nephropathy； deficiency of both qi and yin and blood stasis； Bushen Huayu Sanjie Prescription； TGF-β1； CRP； renal interstitial fibrosis 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最严重和最常见的慢性微血管并发症，是导致终末期肾病的首要原因，一旦进入临床蛋白尿期后，进展至终末期肾病的速度约为其他肾病的14倍[1]。我国糖尿病患者对DN知晓率低、治疗率低，DN发病率逐年增高，并呈年轻化趋势[2]。本研究采用自拟补肾化瘀散结方，对2型糖尿病肾病Ⅳ期的气阴两虚兼血瘀证患者进行随机对照研究，观察患者血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、C反应蛋白（CRP）及尿蛋白情况，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择2015年7月-2017年6月本院2型糖尿病肾病Ⅳ期气阴两虚兼血瘀证住院患者90例，根据住院顺序号随机分为对照组和治疗组各45例。观察期分住院治疗期和出院治疗期2个时期。对照组男21例，女24例；年龄30～65岁，平均（47.8±7.9）岁；伴高血压39例；糖尿病病程5～30年，平均（12.6±4.4）年；住院时间13～17 d。治疗组男23例，女22例；年龄30～65岁，平均（48.2±7.5）岁；伴高血压38例；糖尿病病程5～30年，平均（13.3±5.1）年；住院时间13～17 d。2组患者性别、年龄、合并高血压、糖尿病病程、住院时间比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准（201503）。 1.2 诊断标准 2型糖尿病及DN的诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]。DN按Mogensen五期分法属于Ⅳ期。 中医辨证参照《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[4]气阴两虚兼血瘀证辨证标准。主证：尿浊，神疲乏力，气短懒言，咽干口燥，头晕，尿频，手足心热，心悸不宁；舌体瘦薄、质红或淡红，苔少而干，脉沉细无力。血瘀证：舌色紫黯，瘀点瘀斑，舌下静脉迂曲，脉沉弦涩。 1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄30～65岁；③糖尿病自然病程>5年；④尿蛋白>500 mg/24 h；⑤眼底血管造影示糖尿病性视网膜病变；⑥血肌酐<133 μmol/L；⑦患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。 1.4 排除标准 ①肾小球滤过率（GFR）较低或迅速下降；②蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；③顽固性高血压；④尿沉渣检查提示活动性肾小管变性表现；⑤伴心、脑、肝等严重性疾病；⑥血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物开始治疗后2～3个月内GFR下降超过30%；⑦伴智力障碍或癔病；⑧妊娠期或哺乳期妇女；⑨酮症酸中毒等引起尿白蛋白增加。 1.5 治疗方法 对照组予西医常规基础治疗[1]：低蛋白质饮食，控制体质量，采用重组人胰岛素或胰岛素类似物降糖，降压单用ACEI或ARB或合用钙离子拮抗剂。阿托伐他汀钙片（10 mg/片，北京嘉林药业）2片，睡前服。阿司匹林肠溶片（100 mg/片，拜耳药业）1片，睡前服。胰激肽原酶片（120 IU/片，千红药业）2片，每日3次口服。住院期间前列地尔注射液（规格10 μg，北京泰德制药有限公司，批号1B017N）10 μg，加入10 mL生理盐水或5%葡萄糖注射液中，缓慢静脉注射，1次/d。 治疗组在西医常规治疗基础上予补肾化瘀散结方（黄芪15 g，熟地黄20 g，山药15 g，山萸肉15 g，何首乌15 g，淫羊藿15 g，金樱子15 g，芡实15 g，醋鳖甲20 g，茯苓15 g，丹参15 g，川芎15 g，大黄10 g，莪术10 g，甘草6 g）。脾肾阳气虚明显加党参15 g、制附片（先煎）10 g；瘀血偏重加水蛭6 g、全蝎10 g；水肿明显加猪苓15 g、大腹皮10 g。上方煎取浓缩液400 mL，早晚各200 mL温服。 治疗过程中控制空腹血糖（FPG）4.4～ 7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L，血压<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[3]。连续治疗3个月。 1.6 观察指标 1.6.1 中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]评价治疗前后中医症状积分。按尿浊、神疲乏力、气短懒言、咽干口燥、头晕、尿频、手足心热及心悸不宁程度分为无、轻、中、重4个等级，分别计0、2、4、6分，舌脉具体描述，不计分。症状积分减分率（%）=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。 1.6.2 实验室指标 治疗前后清晨空腹抽取患者肘静脉血，留取24 h尿液。采用贝克曼AU680全自动生化仪检测治疗前后FPG（己糖激酶法）、血脂（宁波美康生物）、肾功能（宁波美康生物）。糖化血红蛋白（HbA1c，高效液相色谱法）。CRP（贝克曼AU680全自动生化仪，胶乳增强免疫比浊法）。24 h尿蛋白定量（UTP，免疫比浊法）。血清TGF-β1（ELISA）。均严格按照说明书进行操作。 1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定临床疗效及中医疗效标准。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。①临床疗效。显效：UTP减少≥40%；有效：UTP减少<40%；无效：UTP无明显变化。②中医疗效。显效：中医证候明显改善，症状积分减分率≥70%；有效：中医证候均有好轉，70%>症状积分减分率≥30%；无效：中医证候均无明显改善，甚或加重，症状积分减分率<30%。 1.8 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，组内及组间比较采用t检验；计数资料采用卡方检验或秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 2组临床疗效比较 对照组总有效率为62.22%（28/45），治疗组为80.00%（36/45），治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.412，P=0.016）。见表1。 2.4 2组治疗前后实验室指标比较 与本组治疗前比较，2组治疗后FPG、HbA1c、血脂、肾功能、CRP、TGF-β1和UTP明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。2组治疗后比较，治疗组CRP、TGF-β1和UTP改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。 3 讨论 DN的病理表现主要为肾小球基底膜增厚、系膜基质增多及纤维素样渗出和沉积、肾小管硬化、肾间质纤维化，肾间质纤维化与肾小球病变是决定DN患者肾脏预后的独立危险因素[6]。肾间质纤维化是一个缓慢的动态过程，涉及细胞、细胞因子和细胞外基质等相互作用和调节，其中细胞因子在肾间质纤维化形成中发挥着重要作用，促进肾间质纤维化的细胞因子主要是TGF-β1，抑制肾间质纤维化主要包括肝细胞生长因子（HGF）和骨形成蛋白-7（BMP-7）等[7]。TGF-β1是一种多功能细胞因子，在细胞增殖、发育、分化、凋亡、细胞外基质代谢等均发挥重要作用。研究表明，高血糖、糖化终末产物（AGEs）、血管紧张素Ⅱ等均可激活肾局部TGF-β1，其有较强的致纤维化作用，是启动和终止肾间质纤维化的关键细胞因子[8]，可促进肾小球纤维化、诱导肾小管上皮细胞萎缩和凋亡、肾间质纤维化，导致GFR进行性下降，最终导致终末期肾病[9]。另有研究发现，CRP随着DN纤维化进展而升高，且呈独立相关关系[8]。因此，血清TGF-β1和CRP是间接反映DN腎间质纤维化的重要客观指标。 DN属中医学“消渴”“水肿”“胀满”“关格”等范畴，乃消渴病日久，肾体受损，肾用失司，肾元虚衰所致。中医认为，瘀血、水聚是DN的基本病理变化；虚、水、瘀三者相互交织，肾虚、脾虚为本，瘀、水为标，本虚标实，其中血瘀证贯穿DN发生和发展的全过程[10]。消渴肾病的证型包括气阴两虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气血两虚证4型本虚证，阴虚阳亢证、膀胱湿热证、血瘀证3型标实证[4]。DN的Ⅳ期以气阴两虚兼血瘀证最常见。补肾化瘀散结方中的熟地黄、山药、山萸肉、何首乌、淫羊藿补肾填精，醋鳖甲、莪术软坚散结、消癥散积，共为君药；金樱子、芡实益肾固精，黄芪、茯苓健脾利水，川芎、丹参活血化瘀通经活络，辅助君药攻补兼施，共为臣药；大黄通腑泄浊，防滋补药碍胃助邪，为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方共奏补肾健脾固精、活血化瘀、软坚散结、消癥散积之功。脾肾虚，脾失运化肾失气化则水湿内停，湿聚生痰，痰阻经络，气血瘀滞日久形成水湿痰浊瘀血互结（相当于肾小球基底膜增厚及肾间质纤维化）；脾虚不能升清，则水谷精微不能上归于肺而布散全身，反而下流于肾，肾虚不能收藏，水谷精微从尿中丢失，出现尿浊（即蛋白尿）。因此本方补肾健脾、软坚散结、活血祛瘀、利水消肿、通府泄浊的治法可以起到改善中医症状、抑制肾间质纤维化、减少尿蛋白排泄的作用，达到治疗消渴肾病的目的。 现代药理研究表明，黄芪、大黄、地黄、丹参、川芎、莪术、淫羊藿、鳖甲、山萸肉、芡实、金樱子和甘草的有效成分均能降低DN肾组织中TGF-β1的表达[11-22]，大黄、丹参、茯苓、何首乌及金樱子的有效成分能降低活性氧自由基作用，发挥抗氧化作用[21，23-25]；黄芪、鳖甲及茯苓的有效成分能减少肾间质炎症细胞浸润[12，18，25]，大黄和何首乌的有效成分能升高肝细胞生长因子及骨形成蛋白-7[24]，因此，本方通过抑制TGF-β1的过度表达、抑制炎症反应、抗氧化作用等多途径、多靶点的发挥抑制肾间质纤维化的功效。 总之，本研究中患者血清TGF-β1、CRP和UTP较对照组明显下降，说明补肾化瘀散结方通过抗氧化、抑制炎症反应和降低TGF-β1而发挥抑制肾间质纤维化、减少尿蛋白排泄的作用，对DN Ⅳ期有良好的治疗效果。 参考文献： [1] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）[J].中华糖尿病杂志，2014，6（11）：792-801. 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