标题 | 黄葵胶囊治疗慢性肾炎的临床和实验研究的文献特征 |
范文 | 方吕贵 郭传 王秀娟 摘要 目的:對黄葵胶囊治疗慢性肾炎的临床和实验研究进行特征分析,总结黄葵胶囊治疗慢性肾炎的研究现状和研究趋势,以指导临床治疗和科学研究。方法:选取和检索国内4大数据库中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方数据库(WanFang Data)和两大英文数据库The Cochrane Library、Pubmed,对纳入的文献基本信息、药物干预时间、疗效指标等进行分析。结果:纳入116篇文献,其中临床研究103篇,动物实验研究13篇。89.7%(104/116)文献出自西医医院。53.4%(62/116)文献慢性肾炎病理类型不明确。92.2%(107/116)文献未提黄葵胶囊治疗慢性肾炎的中医证型。从疗效指标看,尿蛋白定量的文献占100%(103/103);血肌酐占76.7%(79/103);尿素氮占55.3%(57/103),治疗有效率文献占82.6%(85/103),并且这85篇文章均报道黄葵胶囊治疗慢性肾炎有效。结论:从本研究纳入文献报道的有效率来看,黄葵胶囊治疗慢性肾炎的疗效确切。尿蛋白定量、有效率、血肌酐、尿素氮、血白蛋白是研究者较为关注的5个疗效指标。现有临床研究对中医证型、药物剂量、药物不良反应的关注不足,将来的临床和科研中需重视辨证论治、用药的精准,提高治疗和研究的严谨性。 关键词 黄葵胶囊;慢性肾炎;临床研究;实验研究;文献特征;尿蛋白定量;血清肌酐;尿素氮;血白蛋白 Abstract Objective:To analyze the clinical and experimental study of Huangkui Capsule in the treatment of chronic nephritis,and to summarize the research status and research trend of Huangkui Capsules in the treatment of chronic nephritis in order to guide clinical treatment and scientific research.Methods:The 4 major domestic databases(CNKI,VIP,CBM and WanFang Data)and the 2 English databases(the Cochrane Library and Pubmed)were retrieved,and the basic information of the literature,the time of drug intervention and the index of curative effects were analyzed.Results:A total of 116 literature,including 103 clinical studies and 13 animal experimental studies,were included in this paper.The paper were from West Hospital(104/116,89.7%).The pathological type of chronic nephritis were not clear in these papers(62/116,53.4%).(107/116,92.2%)papers did not mention TCM syndromes type of Huangkui Capsules in the treatment of chronic nephritis.From the curative effect index,urine protein quantitative paper(103/103,100%),blood creatinine(79/103,76.7%),urea nitrogen(57/103,55.3%),treatment total efficiency paper(85/103,82.6%).Conclusion:From the effective rate reported in this study into the literature, Huang Kui capsule is effective in the treatment of chronic nephritis.Urine protein quantitative, effective rate, serum creatinine, urea nitrogen, serum albumin are the five therapeutic indicators that researchers pay more attention to.The existing clinical research is not enough to pay attention to TCM syndrome type, drug dosage and adverse drug reactions.In future clinical and scientific research, we should pay attention to syndrome differentiation and treatment, the accuracy of drug use, and improve the rigor of treatment and research. Keywords Huangkui Capsules; Chronic nephritis; Clinical study; Experimental study; Literature feature analysis; Urine protein quantification; Blood creatinine; Urea nitrogen; Blood albumin 慢性肾炎临床表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压,西医主要使用激素、免疫抑制剂及具有降尿蛋白、利尿、降压等作用的药物对症处理。现有证据表明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)不仅可以使血压降低,还有减少蛋白尿并保护肾脏的作用[1]。但慢性肾炎病情反复,总体疗效不佳。中医辨证论治在慢性肾炎治疗中具有独特优势,对证以扶正祛邪、通利三焦等治法,对肾炎的缓解和减少复发均有较好的效果,且对激素、免疫抑制剂引起的阴虚阳亢等证有缓解的作用。中医认为湿热证是慢性肾炎常见证候,所以具有清热利湿的黄葵胶囊在临床治疗中运用广泛。黄葵胶囊由黄蜀葵花组成,具有清利湿热,解毒消肿,用于慢性肾炎之湿热证。在治疗肾炎的临床研究中发现,黄葵胶囊能减少蛋白尿的形成[2],同时改善肾功能,保护肾小管上皮细胞,延缓肾脏间质纤维化[3-4]。 我们希望对现有黄葵胶囊治疗慢性肾炎的相关研究进行汇总分析,梳理目前的现状和不足,为临床医生提供较为详细的黄葵胶囊治疗慢性肾炎的指导,也希望为研究者们提供目前研究的不足和发展方向。 1 资料与方法 1.1 文献来源 中文数据检索自中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方数据库(WanFang Data)4大数据库。英文数据库检索PubMed、Cochrane libirary检索时间为建库至2018年12月。 1.2 检索策略 中文检索词为“黄葵胶囊”“慢性肾炎”“慢性肾小球肾炎”;英文检索词为“Huangkui capsule”“chronic nephritis”“Chronic glomerulonephritis”。检索策略:黄葵胶囊and(慢性肾炎或慢性肾小球肾炎) 1.3 纳入标准 黄葵胶囊治療慢性肾炎的临床研究、实验研究相关文献。 1.4 排除标准 1)除使用黄葵胶囊以外还具有其他中医治疗措施;2)仅为会议摘要;3)综述,无对照组,无治疗时间;4)数据重复发表的,仅保留最近1篇。 1.5 数据库的建立与规范 1.5.1 数据库的建立 制定相关资料提取表,并进行严格资料提取。资料提取表内容包括题名,第一作者,期刊来源,发表时间,基金资助。临床研究涉及受试者数量、研究类型、中医证型、病理类型、治疗方式、药物干预时间、疗效指标、不良反应。动物实验涉及实验动物种类、数量、研究类型、药物干预时间、疗效指标。 1.5.2 数据库的规范 数据库资料录入筛选过程由两位研究者独立进行,意见不一致时,通过讨论达成一致或者第三方评判的方法解决。 1.6 数据分析 对纳入文献的相关内容进行汇总,对计数资料用百分率表示。 2 结果 共检索到中文文献620篇,英文文献16篇,排重后获得文献276篇,对文献摘要及题录进行初筛后,176篇文献经下载全文后进行筛选,最终纳入116篇文献,中文文献106篇,英文文献10篇,见图1。所有研究均于国内进行。103篇临床研究文献共涉及9 604例受试者,103篇临床研究中3篇为非随机对照(就诊单双号),其余为随机对照研究。13篇动物实验研究动物均为大鼠,共435只,均为随机对照,其中分组涉及黄葵胶囊不同剂量研究的文献5篇。 2.1 发表年份 2000年黄葵胶囊获国家药品监督管理局批准生产,2002年以后关于黄葵胶囊治疗慢性肾炎的临床研究类文献陆续出现,2010年开始出现动物实验研究文献。2010年以后临床试验发表文献数明显增多,2014年高达17篇[1-17]。2010年至2018年间动物实验研究共13篇[19-31],2011年、2018年分别有3篇,发表文献相对较多。 2.2 资金资助及研究属地 在纳入的116篇文献中,共有10篇文献报告了资金资助情况。有2篇文献报道国家级基金支持,8篇文献报道了省部级及其他基金支持,占纳入文献总数的8.62%(8/116)。 2002—2018年期间,以第一作者发表黄葵胶囊治疗慢性肾炎文献数量前5名省份:江苏、浙江、河南、广东、山东,共计47篇,占纳入文献总数的40.5%(47/116)。根据第一作者所在医院属性分类,中医院文献9篇,中西医结合医院文献3篇,其余104篇均出自西医医院,占总文献的89.7%(104/116)。 2.3 涉及肾炎类型 103篇临床研究文献中,慢性肾炎(未提具体病理类型)54篇,IgA肾病27篇,膜性肾病9篇,糖尿病肾病3篇,紫癜性肾炎6篇,狼疮性肾炎3篇,乙型肝炎病毒相关性肾炎1篇。没有明确提出病理诊断的文献占52.4%(54/103),其次是IgA肾病26.2%(27/103)。13篇动物实验研究中,糖尿病肾病4篇,IgA肾病1篇,其余8篇未明确病理类型。 2.4 中医证候类型 103篇临床研究文献中,提到湿热型7篇,脾气虚型1篇,其余文献均未报告黄葵胶囊治疗慢性肾炎的中医证候类型,占92.2%(95/103)。13篇动物实验提到湿热型1篇。湿热型文献占总纳入文献的7.0%(8/116)。 2.5 对照药物情况 103篇临床研究文献中,观察组单独使用黄葵胶囊的文献13篇,其中基础优化药物治疗作为对照组的文献7篇,对照药物为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的文献6篇。观察组为黄葵胶囊联合ARB或ACEI、对照组为ARB或ACEI的文献72篇,占本次纳入临床研究的69.9%(72/103)。观察组为黄葵胶囊联合激素和(或)免疫抑制剂、对照组为激素和(或)免疫抑制剂16篇,占本次纳入临床研究的15.5%(16/103)。观察组为黄葵胶囊联合骨化三醇胶丸、对照组为骨化三醇胶丸的文献1篇。观察组为黄葵胶囊联合瑞舒伐他汀、对照组为瑞舒伐他汀的文献1篇。 13篇动物实验研究文献中,观察组单独使用黄葵胶囊、对照为模型组、假手术组的文献10篇,占总实验研究的76.9%(10/13),其中黄葵胶囊分为高、中、低剂量文献4篇,占总实验研究的30.8%(4/13)。分组为黄葵胶囊组、模型组、假手术组、氯沙坦组1篇。分组为黄葵胶囊组、模型组、假手术组、缬沙坦组1篇。分组为黄葵胶囊组(高、中、低剂量)、模型组、假手术组、醋酸泼尼松组1篇。 纳入的116篇文献中,对照药物为ACEI、ARB的文献79篇,占总文献的68.1%(79/116),其中ARB 63篇,占总文献的54.3%(63/116)。 2.6 藥物干预时间 103篇临床研究文献中,51篇提到用药时间为8周,占临床研究总文献的49.5%(51/103);30篇提到用药时间为12周,占29.1%(30/103);3篇文献提到药物干预时间为4周;1篇文献提到药物干预时间为9周;5篇文献提到药物干预时间为16周;11篇文献提到药物干预时间为24周,其中采用激素、免疫抑制剂作为对照的文献6篇,占54.5%(6/11);2篇文献提到药物干预时间为48周。 13篇动物实验研究文献中,药物干预时间为4周的6篇,占46.2%(6/13);8周的3篇;12周的2篇;3周的1篇;2周的1篇。 2.7 观察指标 103篇临床研究文献中,疗效指标提到尿蛋白定量的文献103篇,占100%;血肌酐79篇,占76.7%(79/103);尿素氮57篇,占55.3%(57/103);肾小球滤过率6篇;肿瘤坏死因子-α(TNF-α)7篇;白细胞介素-6(IL-6)6篇;β2微球蛋白2篇;生命质量评分1篇。85篇提到治疗有效率,占82.6%(85/103),这85篇文章均报道黄葵胶囊治疗慢性肾炎有效。 13篇动物实验研究文献中,观察指标提到转化生长因子β(TGF-β)的文献7篇,占53.9%(7/13);白细胞介素-6(IL-6)2篇;肿瘤坏死因子-α(TNF-α)2篇;Ⅳ型胶原1篇;a-平滑肌蛋白(a-SMA)1篇。动物实验观察指标提到血肌酐的文献6篇,占(6/13,46.2%);尿素氮2篇;尿蛋白定量3篇。 2.8 药物不良反应 103篇临床研究文献中36篇未提到不良反应,18篇提到不良反应但未发生不良反应。报道发生不良反应的49篇文献中,具体报道药物不良反应发生率的11篇,占10.7%。 3 讨论 从治疗的明确病理类型的慢性肾炎来看,IgA肾病相对较多,这可能与IgA肾病高发病率有关。超过1/2文献病理类型不明确。另外,超过3/4的文献未提黄葵胶囊治疗慢性肾炎的具体中医证型。从对照药物的使用来看,超过1/2文献均采用血管紧张素受体拮抗剂。动物实验约1/3设置了黄葵胶囊的高、中、低剂量组。关于药物干预时间,临床研究文献近半数采用8周时间,这可能与黄葵胶囊说明书提到8周为1个疗程有关;对照药物为激素、免疫抑制剂的研究,药物干预时间相对集中在24周。从疗效指标看,尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮是常用指标,超过半数文献均提及;治疗总有效率有超过3/4文献提及,比较受研究者重视。实验研究文献中,多为研究肾间质纤维化的病理改变情况。 慢性肾炎作为病程相对长的疾病之一,长时间的临床治疗对药物的疗效、服用方便程度等要求都是需要考虑的,黄葵胶囊治疗慢性肾炎,临床运用广泛,相比较中药汤剂,不论对医生还是患者都相对简单、方便。然而,中成药的使用跟西药不同,应辨证论治,黄葵胶囊应只针对湿热型肾炎,对于其他类型肾炎的治疗是否有效,或者是否会引起不良反应都是需要重视的。黄葵胶囊治疗慢性肾炎的时间应结合中医证型、肾炎类型、疗效指标综合评估。 本研究发现大部分文献并没有提到慢性肾炎的证型,可能与很多研究出自西医医院有关,西医医院如没有中医师的参与,辨证论治相对困难。如果纳入研究的慢性肾炎不区分证型,显然对于黄葵胶囊的适应证来说是不准确的,甚至会产生一些不良反应。黄葵胶囊用于治疗不同疾病的湿热证,属于中医的异病同治的范畴。故临床运用黄葵胶囊治疗慢性肾炎需辨证论治,中成药亦不能忽略辨证,对于西医师来说,辨证论治可能需要中医专业医师参与,不是所有的慢性肾炎都适合用黄葵胶囊治疗,不是所有慢性肾炎患者都适合纳入黄葵胶囊治疗的研究。 虽然药理学对一些中成药进行分析以期希望西医师能理解药物作用机制,但中药成分复杂,在临床治疗中依旧不能脱离辨证论治。中医常说“有故无殒”,这是中医治病用药性峻猛之品的原则术语,意思是当疾病有用峻猛之药的证候时,使用性猛竣利药品对身体没有损害。那么反之,如果不对证,即使常用药也可能会出现不良反应、疗效不佳等。因此如果淡化辨证论治,黄葵胶囊的使用可能会无效、可能更容易出现腹胀等不适。研究方案缺失对证型的纳入,其研究的严谨性不够,结果的可信度可能不高。 建议在没有辨证治疗条件的情况下,严格低盐低脂低蛋白饮食,基础优化药物治疗,比如足量ACEI和(或)ARB的使用,严格控制高血压、高血糖、高脂血症,这样或许比盲目联合黄葵胶囊更合适,至少规避了非湿热型肾炎运用黄葵胶囊可能出现的不良反应的风险。如果西医师在开始运用黄葵胶囊治疗肾炎时有中医辨证的支持,那么这种合作应贯穿治疗的整个过程,同一患者在疾病不同阶段、治疗的不同时间段其证型都可能是不同的,需要根据辨证及时调整治疗。 药物治疗疗程是临床医生和患者均关注的问题,研究应根据黄葵胶囊适应证特点确定可能的用药时间,记录不同疗程的疗效指标、临床症状、证候,以期摸索出相对合适的治疗时间长度。黄葵胶囊说明书提到8周为1个疗程,但慢性肾炎的治疗时间个体差异较大,不同病理类型的肾炎缓解率、缓解时间均存在较大差异。实际临床治疗中不同患者的服药疗程差异很大,有的4周就缓解的,有的2、3年都不见病情改善。建议将来的研究可关注湿热证改善的时间情况分析具体的治疗疗程。 本研究纳入的文献中,仅动物实验提到不同剂量之间的比较,关于黄葵胶囊治疗慢性肾炎的最佳剂量,可待将来进一步研究,说明书剂量作为常规剂量相对安全,但结合患者肾功能、肝功能等因素,剂量的选择可能多种,而不同选择的依据则是需更多的研究,如根据年龄、肾小球滤过率的不同分期、中医证候评分的不同、蛋白尿的量等研究黄葵胶囊剂量是否需要调整。但对用药疗程、剂量的研究显然是非常困难的,即使根据中医证候变化进行药物调整,个体湿热证的变化情况定是不同的,或者即使证候改善了,如果蛋白尿依旧不减少,那么治疗的时间如何界定都是需要解决的问题,因此在研究设计上使研究者面临更多的挑戰。建议在治疗和研究中,中医师、西医师、药师、基础科研人员等相互协作,及时发现问题、解决问题,充分体现多学科合作的优势。 本研究纳入文献中阳性对照药物超半数为血管紧张素受体拮抗剂,该类降压药物对慢性肾炎蛋白尿的减少疗效确切,同时能改善内皮功能、延缓肾间质纤维化[25-26]。本研究纳入文献选用ARB、ACEI类作为阳性对照药物,且大部分文献都是观察组和对照组均使用阳性对照药物,研究目的、方法、结果、结论基本一致。关于黄葵胶囊、ARB、ACEI降低慢性肾炎蛋白尿这方面疗效是确切的,将来可以更多的关注肾纤维化、炎性反应递质等研究,运用现代实验室手段明确黄葵胶囊治疗慢性肾炎的机制。目前该类研究主要集中在动物实验,因为涉及病理,故临床上不宜反复操作,但可探讨能否寻求一些血清学替代指标以满足临床研究的需要。近年来,整合药理学技术对很多中成药进行了二次开发,对中成药质量控制、作用机制、临床应用提供了科学依据[32]。因此对于黄葵胶囊的疗效评价可以借鉴生物标志物的研究,多学科合作,以取得从宏观到微观的关联,有望使中医证候与相关指标取得一定的关联。 本研究发现不良反应在研究方法里被提到的很少,不良反应发生率报道更少,所有报道不良反应的文献均未明确不良反应是否与黄葵胶囊有关。在研究过程中,重视有效率的同时,不能忽视药物不良反应。黄葵胶囊药品说明书提到不良反应为上腹部胀满不适,临床上是否会因辨证不明确、药物相互影响等情况出现其他不良反应需要临证过程中进一步关注。目前很多研究采用联合治疗,如激素、免疫抑制剂等的联合使用,临床不良反应的发生难以区分是否与黄葵胶囊相关,或者因为阳性对照药物不良反应较多,淡化了黄葵胶囊的不良反应。因此,在治疗和研究中发生的不良反应,需要详细记录,不仅需要重视处理不良反应,更要细化明确具体是哪种药物引起,如果能确定是治疗药物引起,那么应该分析具体原因,是否与辨证不准确、药量不合适等有关。 本研究系统全面归纳了国内4大数据库和英文2大数据库,根据详细纳排标准对黄葵胶囊治疗慢性肾炎的文献关键信息进行全面筛选,对这些文献进行资料提取后发现黄葵胶囊治疗慢性肾炎的中西医使用分布特点、疗效指标、阳性对照药物的情况,也提出了研究中忽略辨证论治、剂量疗程标准模糊、淡化药物不良反应的不足,对临床上运用黄葵胶囊治疗慢性肾炎提供指导,也为进一步研究提供一定的参考建议。 本研究纳入的文献多为黄葵胶囊联合其他药物治疗慢性肾炎,文献质量相对不高,部分研究结论的严谨性需待将来进一步探讨。 4 小结 从本研究纳入的文献特征分析来看,黄葵胶囊治疗慢性肾炎的疗效确切,值得临床推广使用。临床研究疗效指标主要是尿蛋白定量、有效率、血肌酐、尿素氮、血白蛋白。动物实验研究主要关注点是肾间质纤维化相关通路和因子。现有临床研究对中医证型、药物剂量、药物不良反应的关注不足,将来的临床和科研中需重视多学科合作。 参考文献 [1]王光辉.坎地沙坦联合黄葵胶囊治疗慢性肾炎蛋白尿的临床疗效观察[J].现代诊断与治疗,2014,25(22):5126-5127. 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