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标题

中成药联合他汀类治疗高脂血症的Meta分析

范文

包丹丹宋宗良赵峰覃歌闵星程雅靖

摘要?目的：分析基于贝叶斯模型框架下市面上几种降脂中成药联合他类药物治疗高脂血症的疗效。方法：检索PubMed、中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据库、中国生物医学文献数据，同时手工检索相关灰色文献、会议资料，时间从各数据库建库起至2019年3月，收集他汀类联合降脂中成药的随机对照研究，使用NoteExpress进行文献管理、gemtc对数据进行统计分析。结果：共纳入20项随机对照试验，共涉及5种常用降脂中成药。脂康颗粒、丹田降脂丸、降脂灵片联合他汀类降脂药能显著降低总胆固醇（TC）水平，差异有统计学意义（P<0.05）;脂康颗粒、丹田降脂丸、荷丹片联合他汀类降脂药均能显著降低三酰甘油（TG）水平，差异有统计学意义（P<0.05），且丹田降脂丸显著高于血脂康胶囊，差异有统计学意义（P<0.05）;降脂灵片、丹田降脂丸、荷丹片联合他汀类降脂药均能显著增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，差异有统计学意义（P<0.05）;脂康颗粒、荷丹片、降脂灵片、血脂康胶囊联合他汀类降脂药均能显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：丹田降脂丸降低TC、TG以及提高HDL-C疗效最显著;脂康颗粒降低LDL-C疗效最佳的概率最大。

关键词?降脂中成药;脂康颗粒;丹田降脂丸;降脂灵片;血脂康胶囊;荷丹片;高脂血症;Meta分析

Abstract?Objective：Based on the Bayesian model framework，to analyze the network Meta-analysis of several kinds of lipid-lowering traditional Chinese patent medicine combined with other drugs in the treatment of hyperlipidemia.Methods：Major databases were searched by computer，and relevant gray literature and conference materials were manually searched，from the establishment of the database to March 2019.Randomized controlled studies of statins and lipid-lowering Chinese patent medicines，were collected.NoteExpress was used for literature management and statistical analysis of the data was made by gemtc.Results：A total of 20 randomized controlled trials were included，involving 5 commonly used Chinese patent medicines for reducing lipid.The results of network Meta-analysis showed that Zhikang Granules，Dantian Jiangzhi Pills，Jiangzhiling Tablets combined with statins could significantly reduce TC level （P<0.05）; Zhikang Granules，Dantian Jiangzhi Pills，Hedan Tablets combined with statins could significantly reduce TG level （P<0.05），while Dantian Jiangzhil Pills is significantly higher than Xuezhikang Capsules （P<0.05）.Jiangzhiling Pills，Dantian Jiangzhi Pills，Hedan Tablets combined with statins could significantly lower HDL-C level （P<0.05）.Zhikang Granules，Hedan Tablets，Jiangzhiling Tablets，Xuezhikang Capsules combined with statins could significantly reduce LDL-C significantly （P<0.05）.Conclusion：In terms of reducing TC，TG and increasing HDL-C，Dantian Jiangzhi Pills have the most significant therapeutic effects，while Zhikang Granules have the most significant therapeutic effects in reducing LDL-C.

Keywords?Lipid-lowering Chinese patent medicine; Zhikang Granules; Dantian Jiangzhi Pills; Jiangzhiling Tablets; Xuezhikang Capsules; Hedan Tablets; Hyperlipidemia; Network Meta-analysis

中圖分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.018

高脂血症（Hyperlipidemia，HLP）是由于人体脂代谢异常引起血清脂质和脂蛋白水平升高，表现为血清中胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高，或者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的下降，是心脑等重要靶器官动脉粥样硬化极为重要的危险因素。多见于老年人，但随着近些年我国人民生活水平的提高、饮食结构的变化以及高强度的工作节奏，高脂血症的发病率已呈现逐渐年轻化。据统计，我国血脂异常患病率为20%左右，人数已高达1.6亿。其中，低高密度脂蛋白血症患病率为44.8%;高三酰甘油血症为11.3%;高胆固醇血症为3.3%;高低密度脂蛋白血症为2.1%[1]。截至2012年农村（40.8%）已超过城市（39.9%）、不论男女均呈现随年龄增加而升高等特点[2]。他汀类药物是临床使用广泛、疗效确切的调脂药，但随着药物剂量的增加以及不合理用药所致肝功酶学升高、肾损害、肌毒性等其他不良反应也备受关注[3]。因此本研究对常用的降脂中成药进行Meta分析，对多种干预措施的治疗效果进行比较，同时对不同干预措施的治疗结果进行排序，并得出最佳干预措施的概率。

1?资料与方法

1.1?文献检索?采用计算机与手工检索相结合，检索PubMed、中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据库、中国生物医学文献数据。中文检索词为“中成药”“降脂”“中西医结合”“三酰甘油”“血脂异常”“随机对照”。英文检索词为：“Chinese patent medicine”“Lipid-lowering”“Combination of Chinese and Western Medicine”“Hyperlipidemia”“Dyslipidemia”“randomized controlled”等。各检索词采用单独或结合的方式进行检索，检索时间为各数据建库起至2019年3月。

1.2?纳入标准

文献纳入受试者符合高脂血症诊断，不受性别、年龄、病程、中医证型、样本量等限制。

1.2.1?研究类型?通过阅读标题、摘要及相关引文信息筛选，排除非随机对照试验（RCT）、观察组联合其他药物、动物实验、对照组不相符、未获得全文等，通过阅读全文，排除实验数据不完整、实验设计方案不严谨、无明确诊断标准，最终随机对照试验被纳入本研究。

1.2.2?研究对象?符合《中国成人血脂异常防治指南》关于我国血脂合适水平及异常分层标准的患者[4]。

1.2.3?干预措施?对照组给予他汀类降脂药（如阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、氟伐他汀）;观察组在对照组的基础上加用中成药（脂康颗粒、丹田降脂丸、荷丹片、降脂灵片、血脂康胶囊），疗程在4周以上，剂量不限。

1.2.4?质量评价标准?文献质量评价采用Cochrane文献质量评价表进行评价：包括序列的产生（Sequence generation）、分配隐藏（Allocation concealment）、盲法（Blinding）、不完全结局资料（Incomplete outcome data）、选择性结局报告（No selective outcome reporting）、其他偏倚来源（Other sources of bias）6个方面评价，每个条目以低偏倚风险（Low risk）、高偏倚风险（High risk）和不确定（Unclear）进行评价。在质量的评价过程中，如出现不同意见，通过共同讨论或咨询专业统计学老师来解决。

1.3?排除标准?2组患者中使用其他中药干预措施;重复发表文献;结局指标不完整;统计方法不正确;动物实验;非RCT;综述、专家个人的经验总结等。

1.4?诊断标准?血脂异常的诊断采用《中国成人血脂异常防治指南》关于我国血脂合适水平及异常分层标准[4]。

1.5?资料提取?资料的提取过程由至少2名评价员根据文献纳入及排除标准，严格且独立的筛选文献、提取所需数据，数据提取具有以下方面的信息：1）纳入文献的基本特征（患者的性别、年龄、病程等基线情况）;2）研究文献的质量评价学指标;3）主要临床结局指标。意见不统一时共同讨论或咨询统计学老师。

1.6?统计分析?数据分析采用贝叶斯框架下的gemtc.0.14.3软件进行状Meta统计分析，其中gemtc参数设定为4条链，迭代2万次，退火5 000次，结局指标均连续型变量，效应指标采用均数差MD，效应量以95%置信区间（CI）表示，（其中0为无效线），收敛性以潜在的标尺缩减参数PSRF表示，若PSRF接近1则表明收敛性良好，采用一致性模型分析。

2?结果

2.1?文献检索结果?共检出5 286篇相关文献，全部为中文发表文献，未检索到英文文献。使用NoteExpress软件进行文献管理。排除重复文献1 521篇，通过阅读标题、摘要及相关引文信息筛选，排除非RCT、观察组联合其他药物、动物实验、对照组不相符、未获得全文等相关文献3 456篇，通过阅读全文，排除实验数据不完整、实验设计方案不严谨、无明确诊断标准的文献289篇，最终20篇随机对照试验被纳入本项研究，文献筛选流程及结果见图1。

2.2?纳入研究表?共纳入20项随机对照试验（RCTs）[5-24]，包含5种降脂中成药，分别为脂康颗粒（2篇）[5-6]、丹田降脂丸（6篇）[7-12]、荷丹片（5篇）[13-18]、降脂靈片（4篇）[18-21]、血脂康胶囊（3篇）[22-24];总计纳入2 229例患者，观察组1 151例，对照组1 078例，20项RCTs均报告组间患者在年龄、性别、病程及病情严重程度上相当或差异无统计学意义，样本量20～158例，疗程2～24周，均为双臂试验。20项研究均报道了TC、TG、HDL-C变化情况，18项研究报道了LDL-C变化情况[5-8，11-24]，12项研究报道了总有效率变化情况[5，7-10，13-15，18-19，22-23]。纳入标准：12项研究采用了《中国成人血脂异常防治指南》[5-7，10-13，16-17，20-21，24]，1项研究采用了《血脂异常防治建议》[18]，2项研究采用了《中药新药临床研究指导原则》[8，15]，1项研究采用了《内科学》[14]，1项研究采用《实用内科学》[23]，1项研究采用了《高脂血症防治》[22]，另有2项研究诊断标准无法判定其具体出处[9，19]。纳入文献基本特征见表1，具体Meta分析干预措施之间的关系见图2。

2.3?纳入研究的质量评价?20项研究均提及随机，其中9项研究（45%）采用随机数字表法[6-8，15，20-24];所有文献均未提及分配隐藏及盲法的实施;10项研究（50%）提及了不良反应;从分组例数及结果报告例数判断失访情况，20项研究均无失访，数据完整性较好。偏倚风险评价表见图2。

2.4?一致性分析与网状干预措施?所有研究均为降脂中成药联合他汀类降脂药与单用他汀类的直接比较，并均为双臂（总臂数为40），干预措施关系见图3。对4个结局指标进行一致性分析，PSFR项目表数值均为1.00，提示收敛性良好，分析可信度高，故选用一致性模型上进行Meta分析。

2.5?Meta分析结果

2.5.1?TC?脂康颗粒MD=0.97，95%CI（0.29，1.65）、丹田降脂丸MD=1.31，95%CI（0.45，2.14）、降脂灵片MD=0.92，95%CI（0.20，1.65）联合他汀类降脂药均能显著降低TC水平（P<0.05），其他各组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。Rank排序依次为丹田降脂丸（0.64）>脂康颗粒（0.18）>降脂灵片（0.17）。见表3。

2.5.2?TG?脂康颗粒MD=0.67，95%CI（0.08，1.25）、丹田降脂丸MD=0.68，95%CI（0.34，1.00）、荷丹片MD=0.45，95%CI（0.08，0.81）联合他汀类降脂药均能显著降低TG水平（P<0.05），且丹田降脂丸MD=-0.93，95%CI（-1.77，-0.06）显著高于血脂康胶囊（P<0.05），其他各组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

Rank排序依次为丹田降脂丸（0.44）>脂康颗粒（0.42）>荷丹片（0.7）。见表3。

2.5.3?HDL-C?降脂灵片MD=-0.38，95%CI（-0.54，-0.22）、丹田降脂丸MD=-0.22，95%CI（-0.40，-0.05）、荷丹片MD=-0.36，95%CI（-0.57，-0.16）联合他汀类降脂药均能显著提高HDL-C水平（P<0.05），其他各组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。Rank排序依次为丹田降脂丸（0.50）>降脂灵片（0.39）>荷丹片（0.05）。见表3。

2.5.4?LDL-C?脂康颗粒MD=0.89，95%CI（0.32，1.46）、荷丹片MD=0.45，95%CI（0.18，0.70）、降脂灵片MD=0.45，95%CI（0.18，0.70）、血脂康胶囊MD=0.58，95%CI（0.22，0.94）联合他汀类降脂药均能显著降低LDL-C（P<0.05），其他各组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。Rank排序依次为脂康颗粒（0.70）>血脂康胶囊（0.18）>降脂灵片（0.10）>荷丹片（0.01）。见表3。

2.5.5?不良反应方面?共10项研究报道了不良反应，脂康颗粒未发现不良反应（0%），显著低于对照组（5%）;3项研究报道了丹田降脂丸不良反应（4%），低于对照组（5%）;3项研究报道了荷丹片不良反应（10%），高于对照组（6%）;3项研究报道了血脂康胶囊不良反应（3%），低于对照组（4%）。主要为腹泻、腹胀、恶心、呕吐等胃肠道反应以及极少数的转氨酶轻度升高（未超过正常值的3倍）、肌痛，适当休息、对照处理或减少剂量症状缓解，均未做特殊处理。

另外，所纳入的20篇研究中有10篇明确提及不良反应，除3项研究报道了荷丹片不良反应（10%）高于对照组（6%）以外，其余均低于对照组，且大多为轻微的胃肠道反应，对症处理后症状缓解;1项研究报道了治疗前比较，观察组谷丙转氨酶（ALT）、AST、Cr和BUN治疗后均显著性下降，差异有统计学意义（P<0.05），而对照组治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5.6?发表偏倚情况?通过RevMan5.3漏斗图对12项描述了总有效率的文献研究进行偏倚分析。倒漏斗图显示散点不对称偏态性分布，结果见图4，说明本研究纳入的文献存在发表性偏倚，可能由于所有文献质量均不高，阴性结果未发表出来，此外，试验的样本偏小可能与倒漏斗图形不对称也有关系。

3?討论

高脂血症的发生发展与现代人饮食生活习惯密不可分，呈现起病缓、病程长、逐渐加重的特点。研究显示对于高脂血症而言，除血脂水平异常外，血液流变性和微循环异常也普遍存在于高脂血症患者中[25]。高脂血症相当于中医学中的“痰证”“肥人”“脂浊”等疾病，《灵枢·卫气失常》载：“脂者，血其清，气滑少”。《素问·通评虚实论》指出“肥贵人”乃“膏粱之疾”。病机以气滞血瘀、痰湿阻滞为标，肝、脾、肾功能失调为本，虚实夹杂为其病性[26]。脾主运化，平素饮食不节，嗜食肥甘厚味易生痰湿，阻碍脾气，脾之运化失常，津液布散失司，水谷精微运化障碍，日久痰湿内生发为此病[27];过怒伤肝，情志不遂易伤肝，肝失调达，气机不畅，疏泄失职，气血津液运行不畅，血中膏脂排泄不利，则生成痰瘀等病理产物壅塞脉道而成本病[28];人至中年，阴气自半，故肾元虚损，精气衰;肾气不足，气不化津;肾阴亏虚，虚火灼津;则清从浊化，或水不涵木，木不疏土，使膏脂类聚而成此病[29]。

本研究采用Meta分析发现在降低三酰甘油、胆固醇以及提高高密度脂蛋白方面，均以丹田降脂丸疗效最显著。丹田降脂丸是由丹参、三七、何首乌、当归、川芎、肉桂、淫羊藿、人参、黄精、泽泻及五加皮共11味中药组成;方中丹参、三七活血祛瘀共为君药，辅以川芎、当归、人参益气活血，黄精、何首乌滋补肝肾，泽泻渗利泻浊为佐使，共奏益气通脉、健脾化浊、滋养肝肾之功效。丹参的有效成分丹参素、丹参酮有改善心肌缺血、扩张冠状动脉、降血压等药理学作用[30];人参中所含有的人参皂苷具有显著的降血脂作用，同时可提高肝脏中超氧化物歧化酶（SOD）的活性[30];三七可抑制平滑肌细胞增殖，同时可减少脂质斑块的形成[30];何首乌中有效成分能与胆固醇结合，阻止胆固醇在肝内沉积，减少类脂质在血清中的滞留或渗透到动脉内膜，起到降脂作用[30];泽泻多种成分均有明显的降血清胆固醇和抗动脉硬化作用，还能提高血中HDL-C的水平，促使胆固醇从动脉壁消除，防止其沉积，有防治动脉粥样硬化的作用[30];动物试验证实，淫羊藿主要成分为淫羊藿总黄酮能减轻高脂饮食所致的内膜增厚和平滑肌细胞增殖，使血清脂联素水平明显升高，降低高脂血症大鼠血脂水平[31]。研究显示丹田降脂丸可显著降低高脂血症大鼠的血脂水平，改善大鼠血液流变指标和微循环[32]。且郑宇昕等[33]通过Meta分析得出丹田降脂丸治疗高脂血症安全有效，不良反应少而轻、服用方便、疗效高，在临床疗效上优于常规他汀类药物。

LDL-C是引起动脉粥样硬化的最主要的因素，研究发现，LDL被动脉壁细胞氧化修饰后具有促进粥样斑块形成的作用。Meta分析发现在降脂低密度脂蛋白上脂康颗粒疗效最佳的概率最大;脂康颗粒由决明子、枸杞子、桑椹、红花、山楂组成，其中决明子味甘苦微寒，具有滋阴清肝作用;枸杞子、桑椹滋补肝肾;红花、山楂活血化瘀。诸药配伍共奏滋阴清肝，活血通络功效;现代药理研究表明，脂康颗粒通过提高血清HDL-C及HDL-C水平而使周围血中胆固醇被转运至肝脏进行分解和代谢，其还能竞争性抑制血管壁内皮细胞LDL-C受体，抑制细胞摄取LDL-C，从而降低及延缓动脉粥样硬化斑块的发展[34]。

研究显示他汀类药物的不良反应肌毒性随着剂量的增加，发生率不断提高;国外一研究进行了细化试验，试验结果显示在不断增加阿托伐他汀的使用量时，肌肉毒性的发生率比正常情况可高出5倍[35];在一项关于他汀类药物临床疗效的研究中显示，瑞舒伐他汀在使用时会影响血糖指数，从而导致糖尿病的发生率增加;同时他汀类可引起肝酶指数的异常升高，普伐他汀能够使体内的血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，但同时谷丙转氨酶（ALT）指数出现升高，经过3年左右其指数才会回到正常水平[36]。因此中西医结合能显著降低药物的不良反应，且目前中医药加工而成的中成药在使用上具有便利性，能够方便患者随身携带并免去自行配药、煎药的烦琐，能够在临床上得到较好的应用推广。

本研究采用Meta统计方法来分析降脂中成药的临床疗效，结果相对于传统的Meta分析更加稳定。此外，根据贝叶斯方法后验概率方法对干预措施的优劣进行排序，排序结果也更加明确。但是，本研究也存在局限性：1）纳入文献的质量有欠缺，所纳入文献均为低质量文献，盲法及分配隐藏均没有具体描述，可能存在实施偏倚;2）纳入研究全部为中文文献，在实际情况中可能存在发表偏倚;3）研究样本量有限，可能存在选择偏倚;4）纳入文献间存在一定的临床异质性，各文献间疗程的长短、剂量的差异，可能导致治疗效果可能出现一定的差异;5）纳入文献相关原始研究质量和数量差异有统计学意义，致使Meta分析排序结果存在不确定性;因此，在以后的研究中还需要更多高质量、大样本、多中心的RCT进一步验证。

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（2019-03-29收稿?责任编辑：杨觉雄）

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