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利拉鲁肽对2型糖尿病患者血糖和认知功能的影响研究

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李粮　赵凡　陈翠娟　赵海桃

【摘要】目的：探讨利拉鲁肽对2型糖尿病患者认知功能及胰岛素使用量的影响，并探讨可能机制。方法：选择2018年1-2019年6月就诊于江门市人民医院内分泌科的2型糖尿病患者118例，随机分为对照组和利拉鲁肽组。对照组给予门冬胰岛素30治疗进行胰岛素强化治疗，利拉鲁肽组在对照组基础上皮下注射利拉鲁肽0.6 U，1周后改为1.2 U，两组均治疗12周。比较两组治疗前后BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA评分、胰岛素使用剂量。结果：治疗前两组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA评分、胰岛素用量比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后利拉鲁肽组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰岛素用量均低于对照组，MoCA评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：利拉鲁肽在降糖的同时可降低胰岛素的使用量，并改善2型糖尿病患者的认知功能。

【关键词】利拉鲁肽 2型糖尿病认知功能轻度认知功能损害

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.18.008 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）18-00-03

Effect of Liraglutide on Blood Glucose and Cognitive Function in Patients with Type 2 Diabetes/LI Liang， ZHAO Fan， CHEN Cuijuan， ZHAO Haitao. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（18）： -20

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on cognitive function and insulin use in patients with type 2 diabetes mellitus， and to explore the possible mechanism. Method： From January 2018 to June 2019， 118 patients with type 2 diabetes were selected from the Department of Endocrinology，? Peoples Hospital of Jiangmen. They were divided into the control group and the Liraglutide group. The control group was treated with Asparagine Insulin 30 for intensive insulin treatment. On the basis of the treatment in the control group， the Lialulutide group was injected with 0.6 U of lialulutide， and changed to 1.2 U after 1 week. Both groups were treated for 12 weeks. The BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， insulin dosage and MoCA scores were compared before and 12 weeks after observation. Result： Before treatment， there were no statistically significant differences in BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， MoCA score and Insulin dosage between the two groups （P>0.05）. After treatment， the BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， insulin dosage in the Lialurutin group were all lower than those in the control group， and MoCA score was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Liraglutide can reduce the use of Insulin and improve the cognitive function of patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words]Liraglutide Type 2 diabetes Cognitive function Mild cognitive impairment

First-authors address： Peoples Hospital of Jiangmen City， Jiangmen 529020， China

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）发生密切相关，主要表现为语言、学习等能力为主的轻中度认知功能受损，进一步恶化可发展为痴呆。2型糖尿病是MCI和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）重要的独立危险因素，且糖尿病患者可加速认知功能下降速度，较非糖尿病者更快进展为痴呆，严重影响患者生活质量。早期发现并干预2型糖尿病患者的认知功能障碍，具有重要的意义[1]。利拉鲁肽是一种新一代人工合成的降糖药，为GLP-1类似物，体内及体外试验证实能调节神经细胞的分化和增殖，并改善胰岛素抵抗及AD模型动物的认知功能。有研究发现经过利拉鲁肽治疗6个月后AD患者认知功能明显提高[2]。因此，利拉鲁肽一定程度上可影响T2DM患者认知障碍的发生、发展。本研究旨在探讨利拉鲁肽对2型糖尿病患者认知功能及胰岛素使用量的影响，并探讨可能机制，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1-2019年6月就诊于江门市人民医院内分泌科的2型糖尿病患者118例。纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准[3]，均无脏器损伤和严重并发症，均无严重心血管疾病;年龄52～70岁，良好的视觉及听觉足以接受神经心理学测试;应用门冬胰岛素30治疗，糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）为6%以上，无严重低血糖。排除标准：1型糖尿病;近3个月内有酮症酸中毒等糖尿病急性并发症;妊娠及哺乳期;痴呆及精神疾病;药物滥用;合并其他基础疾病;对利拉鲁肽过敏。排除标准：研究期间出现现严重不良事件，如急性并发症或心、肝、肾等脏器衰竭及恶性肿瘤;不能耐受利拉鲁肽;依从性差，无法按要求随访;患者本人要求退出。患者均处于胰岛素治疗阶段，患者知情同意后加入研究。随机分为对照组（60例）和利拉鲁肽组（58例）。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经江门市人民医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属对研究知情及同意。

1.2 方法

对照组进行胰岛素强化治疗，给予门冬胰岛素30注射液[国药准字S20133006，诺和诺德（中国）制药有限公司]治疗;利拉鲁肽组在对照组基础上皮下注射利拉鲁肽注射液[国药准字J20160037，诺和诺德（中国）制药有限公司]0.6 U，1周后改为1.2 U。两组均治疗12周。两组均给予糖尿病教育、心理指导等综合治疗。按个体化治疗原则，根据空腹、三餐后2 h血糖、0：00血糖情况调整降糖药物用量，并记录患者发生低血糖的情况。禁用胆碱酯酶抑制剂等有改善认知功能作用的药物。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组治疗前后BMI、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c），清晨（空腹8 h以上）抽静脉血应用全自动生化分析仪检测FBG、2 h PG、HbA1c。并用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA，北京版）评估患者认知功能，包括8个项目：命名、视空间与执行功能、注意、记忆、语言、延迟回忆、抽象、定向，量表总分30分，并校正受教育年限的偏倚[4-5]。調查人员经过严格的专业培训，使用标准化用语及统一调查表，于安静诊室内一次性完成，最后统计各受试对象MoCA评分。依据MCI的诊断标准，得分低于26分者表明存在MCI[6-7]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件，经正态检验和方差齐性检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前两组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA评分、胰岛素用量比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后利拉鲁肽组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰岛素用量均低于对照组，MoCA评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

2型糖尿病主要是由于靶细胞对胰岛素不敏感或胰岛β细胞分泌胰岛素不足而引起的代谢障碍性疾病。MCI是指患者有明显的记忆障碍或其他认知功能障碍但不影响日常生活，介于正常衰老和早期痴呆之间，是一种认知障碍症候群，具有转化为痴呆的高风险[8]。50%以上糖尿病患者存在轻、中度认知障碍，表现为理解、语言、判断能力受损，记忆功能减退，学习能力降低，或伴有反应迟钝、情感淡漠等[9]。胰岛素是人体内十分重要的激素，除了分布于外周血液系统外，与认知功能相关的脑区也广泛存在胰岛素和胰岛素受体，在脑内可起到神经调质的作用，影响神经递质释放与再摄取，并能改善学习与记忆能力。胰岛素通过调节葡萄糖代谢而发挥作用，具有神经营养作用和保护认知功能作用，可促进神经发育及神经细胞突触形成和影响神经递质的释放、摄取从而改善学习、记忆功能。胰岛素分泌相对不足、转运异常、胰岛素受体后信号通路异常等，都极易引起2型糖尿病患者的MCI。本研究中，对照组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰岛素用量均低于治疗前，MoCA评分高于治疗前。这说明胰岛素具有神经营养作用，以及对认知功能具有保护作用，积极控制血糖有助于改善患者认知功能，而早期干预并治疗MCI，有助于延缓患者向痴呆转化，提高其生活质量[10]。

利拉鲁肽是新一代降糖药物，作用在大脑中枢后，能够使得患者饱腹感增加，控制患者血糖情况的同时，可一定程度减退患者的食欲，进而实现控制体重、血糖等效果。并可通过改善胰岛素抵抗及促进胰岛β细胞分泌功能而有效降糖、并减轻体重，可有效延缓2型糖尿病进展，并改善AD的认知功能，是目前2型糖尿病患者联合降糖治疗的可选药物之一[11-12]。本研究中，利拉鲁肽组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰岛素用量均低于治疗前，MoCA评分高于治疗前，且利拉鲁肽组BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰岛素用量均低于对照组，MoCA评分高于对照组。本研究结果显示，利拉鲁肽可显著降低血糖指标（FBG、2 h PG、HbA1c），减少胰岛素使用剂量，改善2型糖尿病MCI患者认知功能。说明利拉鲁肽能够较好地降低血糖的同时，可以降低患者日间胰岛实际素用量，进而可控制患者体重（BMI降低）。利拉鲁肽应用12周，患者认知功能得到明显改善，可能与患者认知障碍程度较轻有关，提示对于有认知障碍的T2DM患者越早应用利拉鲁肽越容易改善认知功能。而长时间使用胰岛素的过程中，胰岛素耐药性会产生一定程度的增加情况。单纯增加药物剂量，不但会导致患者体重增加，还产生一定的副作用。而胰岛素用量的降低，不但可以减少副作用的产生，也能从经济上减轻患者的负担。

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