| 标题 | miR-133a作为胃癌标志物与治疗靶点的相关研究进展 |
| 范文 | 花逸婷 【摘要】 胃癌是一种发病率及死亡率高的癌症，早期筛查、早期治疗可有效提高治愈率。miR-133a是一种微小非编码RNA。已有研究证实，miR-133a在胃癌中表达下调且为抑癌基因，具有抑制胃癌细胞增殖、侵袭和扩散的能力。本文主要对miR-133a在胃癌中的表达调控机制和生物学作用进行综述，为miR-133a作为临床胃癌筛查标志物和治疗靶点提供依据。 【关键词】 miR-133a 胃癌 肿瘤标志物 治疗靶点 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.075 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）19-0-05 Research Progress of miR-133a as a Marker of Gastric Cancer and a Therapeutic Target/HUA Yiting. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -188 [Abstract] Gastric cancer is a kind of cancer with high morbidity and mortality. Early screening and early treatment can effectively improve the cure rate. And miR-133a is a tiny non-coding RNA. Studies have confirmed that the expression of miR-133a in gastric cancer is down-regulated and it is a tumor suppressor gene， with the ability to inhibit the proliferation， invasion and spread of gastric cancer cells. In this paper， the regulatory mechanisms and biological effects of miR-133a expression in gastric cancer are reviewed， providing evidence for miR-133a as a clinical screening marker and therapeutic target for gastric cancer. [Key words] miR-133a Gastric cancer Tumor marker Therapeutic targets First-authors address： Yangzhou University Medical College， Yangzhou 225000， China 胃癌是消化系统最常见的肿瘤之一，发病机制尚未明确，由多种因素共同参与，包括环境和遗传特征，而幽门螺杆菌感染是致癌的最重要因素。在胃癌发展过程中，多个基因和通路的失调也起着重要作用。随着手术技术的改进和传统放疗、化疗及新辅助治疗的发展，早期胃癌的5年生存率可达95%。为提高早期诊断率，在过去几十年里，对理想胃癌标记物的研究持续进行。研究发现，部分抗原如癌胚抗原（CEA）、癌症抗原19-9（CA19-9）和癌抗原72-4（CA72-4）均与胃癌有关[1]。虽然有些胃癌患者的抗原浓度可能会增加，但是CEA、CA19-9和CA72-4单独或联合检测的总体敏感性仍然不足以作为胃癌筛选的必要判别标准[1]。基于此，科学家逐渐对miRNA进行深入关注。miRNA是微小内源性进化保守的非编码核糖核酸，长度通常为19～22个核苷酸。miRNAs在细胞核和细胞质中由特定的机制进行处理，成熟的miRNAs是RNA诱导沉默复合物（RISC）的一部分，该复合物可在转录后控制基因表达，并与目标信使RNA的3UTR的互补序列相结合。若能够完全互补，可诱导目标mRNA的降解。若只是部分互补，则可抑制其序列翻译成蛋白。研究表明，miRNA不仅可以靶向目标信使RNA，还可靶向DNA和蛋白[2]。miRNAs参与多种分子途径和关键的生物学过程，包括细胞生长、发育、分化、增殖和死亡。最新研究证明，miRNAs在实体肿瘤转移过程中具有调节作用，而miR-133a在胃癌中表达量下调，且具有抑制胃癌细胞增殖、侵袭和扩散的能力[3]。Gong等[4]研究显示，miR-133a的下调与胃癌分化程度、局部浸润和肿瘤分期有显著相关性。以上结果均表明，miR-133a下调可能是一个潜在的诊断生物标志物，可以预测胃癌患者的癌症进展情况。同时也表明，miR-133a在作为胃癌早期筛查标志物及治疗靶向基因方面有着巨大的潜力。因此，了解miR-133a在胃癌中的生物学作用和调控机制极其重要。为了进一步推进研究，笔者在三个主要流行检索引擎（PubMed、谷歌学术、中国知网）中检索相关文献，总结当前miR-133a作为胃癌肿瘤标记物和治疗靶点的研究进展。 1 miR-133a表达在胃癌中下调，且与分化程度、局部浸润和肿瘤分期显著相关，提示可作为胃癌肿瘤标志物 早期发现癌症可以显著降低患者死亡率。因此，科学家投入了大量精力以探索新技术，期望可以实现这一目标。随着研究的不断深入，肿瘤标志物逐渐被应用于临床中。肿瘤标志物可用于评估风险、诊断疾病、预测预后及治疗效果、评估毒性和复发情况，存在于肿瘤组织或血清中，多种分子均可作为肿瘤分子，如DNA、miRNA、酶、转录因子、细胞表面受体等。其中，肿瘤相关的miRNA是評估肿瘤细胞在局部或血流中迁移的特异性标志物。miRNA是转录后调控基因表达的短链非编码RNA，参与许多分子途径和关键的生物学过程，包括细胞生长、发育、分化、增殖和细胞死亡。最新证据证明，miRNA在实体肿瘤转移过程中具有调节作用，其中miR-133a已被证实在胃癌中表达量下调，且具有抑制胃癌细胞增殖、侵袭和扩散的能力[3，5-6]。此外，miR-133a在各种类型的癌症中均具有抑癌作用，包括卵巢癌、骨肉瘤[7-9]。本文将着重总结miR-133a作为肿瘤标记物在胃癌中的作用。 Qiu等[3]主要研究miR-145、miR-133a和miR-133b在胃癌中的表达，在26对正常组织与胃癌组织中进行了qRT-PCR检测，结果显示，以上miRNA在癌组织中的表达水平均明显低于正常组织。然而，目前关于miR-133a下调的机制尚未完全清楚，仍需进一步的研究。Gong等[4]除了利用qRT-PCR对胃癌组织和正常组织的miR-133a进行测定外，还对胃癌的临床病理特征进行分析，结果显示，miR-133a表达与分化程度、局部侵袭和TNM分期显著相关，随着分化程度、局部侵袭和TNM的加强，miR-133a的表达显著降低。提示miR-133a可以作为胃癌早期检测及预测胃癌发展的肿瘤标记物。 关于胃癌肿瘤标志物的研究一直在进行中，上述研究均是在肿瘤组织或细胞中进行的。若要将肿瘤标志物应用于临床中，那么关于检验项目的特异性、敏感性及尽量减少创伤性等因素不容忽视。Shao等[10]主要研究miR-133a在胃液中的表达，结果显示，与miR-133a在胃癌组织中的表达一致，胃癌患者胃液中的miR-133a水平较健康患者显著降低。研究还显示，在4 ℃环境中储存时间<24 h，胃液中miR-133a水平可以以非常稳定的形式被检测到，即在胃液中miR-133a的稳定性相对较高。因此，胃液样本中的miR-133a可作为胃癌诊断、评价和筛选的特异性标志物。 将胃液作为胃癌分子遗传学诊断的潜在替代样本以检测其中miR-133a的表达水平有以下优点：（1）在内镜检查中很容易获得胃液样本，可操作性较强;（2）胃液中miR-133a水平与胃癌组织中miR-133a水平呈正相关，即胃液中miR-133a水平能够反映胃癌的发生发展。因此，将胃液作为胃癌miR-133a测定样本来源的诊断可靠性较血清或血浆更高。Shao等[10]研究发现，miR-133a在胃液中的曲线下面积（AUC）高达0.907，敏感性为85.9%，特异性为84.8%。因此，胃液中miR-133a可作为胃癌筛选的肿瘤标志物，敏感性和特异性均较高。此外，胃液只存在于胃中且胃液中miR-133a能够稳定存在，对诊断胃癌具有明显优势。 目前，还没有一种生物标志物被确定为能够同时满足诊断、预后和预测要求的理想的癌症筛查工具，单个miRNA的高变异性和非特异性使得其应用于诊断中的准确性和特异性较差。若将多个miRNA共同应用于癌症的诊断和预后判断中，将显著提高诊断的特异性与敏感性，如miR-126-3p、miR-34b-5p联合诊断可识别癌和良性损伤。如何将miR-133a与其他miRNA联合诊断胃癌以提高特异性和敏感性，相关研究尚在进行中[11]。Hung等[12]结果显示，胃癌患者血浆中miR-376的敏感性为71.0%，特异性为78.0%，说明miR-376对胃癌具有一定的诊断价值。Wang等[13]发现，miR-233在胃癌患者中过表达且血清表达水平与肿瘤分化分级、TNM分期、肿瘤大小及转移情况呈正相关。由此可见，多个miRNA在胃癌诊断和预后方面有较好的应用前景。因此，将miR-133a与多个miRNA联合应用于胃癌的诊断和预后判断中以提高特异性和敏感性将是研究者进一步努力的方向。 2 miR-133a抑制胃癌细胞增殖、侵袭和扩散的相关机制研究 2.1 miR-133a通过抑制TAGLN2基因而抑制胃癌细胞生长和侵袭，诱导细胞凋亡和周期阻滞 肌动蛋白结合蛋白是能够结合肌动蛋白或肌动蛋白纤维的蛋白，Transgelin-2（TAGLN2）是肌动蛋白结合蛋白的一员，在平滑肌细胞和非平滑肌细胞中均有表达，基本功能是通过结合肌动蛋白调节肌动蛋白骨架，最终参与细胞骨架重塑的过程。TAGLN2被认为与多种疾病的进展相关，特别是恶性肿瘤的进展，如侵袭、转移、耐药等[14]。近年来，关于TAGLN2在不同类型的恶性肿瘤中的表达及调节的报道较多，指出TAGLN2下调可能抑制癌细胞增殖、侵袭和转移，提示TAGLN2可能与癌症的发生发展有关。 Xu等[15]发现，与癌旁组织（ANCT）相比，胃癌组织中miR-133a表达下调（P<0.001）;而TAGLN2表达上调（P<0.05）。此外，在胃癌患者中，miR-133a表达降低及TAGLN2表达升高均与淋巴结转移相关（P<0.001、0.011）。miR-133a的异常表达能够抑制细胞增殖和侵袭;miR-133a通过抑制TAGLN2基因以抑制癌细胞生长和侵袭，诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期，提示miR-133a可能作为胃癌的生物标志物或治疗靶点。 2.2 miR-133a通过或部分通过降低Sp1表达及其下游分子MMP-9、cyclin D1以抑制细胞增殖、迁移、侵袭和细胞周期进程Qiu等[3]研究结果表明，胃癌组织和胃癌细胞中miR-145、miR-133a和miR-133b表达异常降低，miR-145、miR-133a和miR-133b的缺失促进了细胞增殖、迁移、侵袭和细胞周期进程。Qiu等[3]研究还发现，Sp1在3-UTR处含有miR-145、miR-133a和miR-133b的结合位点，是这些小RNA的直接靶标。miR-145、miR-133a和miR-133b通过负调控Sp1及其下游分子MMP-9、cyclinD1以抑制细胞恶性行为。 關于Sp1在胃癌中的作用已在较多研究中被报道，异常激活的Sp1表达是预后不良的潜在风险，如高风险的淋巴结转移，并直接促进胃癌的发展和进展[16-17]。而Qiu等[3]数据显示，下调的miR-145、miR-133a和miR-133b在体外阻断了G1-S细胞周期的转变，抑制了细胞增殖、迁移和侵袭。在分子水平上，细胞周期蛋白cyclin D1和MMP-9的表达降低可抑制上述细胞的恶性行为，提示miR-133a及其靶基因Sp1可能均是胃癌的治疗靶点。 2.3 miR-133a对胃癌细胞中FSCN1蛋白的表达可能具有负性调节作用 Lai等[18]研究发现，与正常胃组织和胃上皮细胞相比，胃癌组织和胃癌细胞系中FSCN1的表达上调，而miR-133a的表达下调，miR-133a对胃癌细胞中FSCN1蛋白的表达可能具有负性调节作用。表明miR-133a的抑癌活性与靶基因FSCN1的抑制有关，miR-133a可能是胃癌潜在的治疗靶点。 2.4 miR-133a通过翻译抑制而非mRNA降解直接抑制IGF1R的表达 Gong等[4]使用熒光素酶报告基因分析证实，IGF1R基因是miR-133a的直接靶点。miR-133a通过翻译抑制而非mRNA降解直接抑制IGF1R的表达。IGF1R是胰岛素受体酪氨酸激酶家族中的一员，在许多癌症中均呈过表达，并作为癌基因而发挥作用。目前，已有部分证据能够支持IGF1R在促进癌变中的作用。上调IGF1R/胰岛素受体底物1（IRS）通路蛋白，如IGF1R和mTOR，与胃癌期间化疗不良反应和不良预后密切相关，和IGF1R的异常信号通路与耐药性也密切相关。提示miR-133a可能作为一种新的治疗靶点用于胃癌的治疗中。 2.5 miR-133a通过下调ERBB2及其下游信号分子p-ERK1/2和p-AKT的表达以抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡 Li等[19]结果表明，miR-133a的表达可以抑制SNU-1胃癌细胞的增殖。更重要的是，ERBB2是SNU-1胃癌细胞中miR133a的靶标，miR-133a的过表达能够下调胃癌细胞中ERBB2及其下游信号分子p-ERK1/2和p-AKT的表达水平。另有研究表明，ERBB2的二聚化可导致部分下游效应蛋白的磷酸化，包括ERK1/2和AKT通路[20]。而抑制ERBB2可以抑制下游蛋白p-ERK1/2和p-AKT356的表达，值得注意的是ERK1/2是丝裂原活化蛋白激酶超家族成员，被磷酸化（p-ERK1/2）后激活，一般可促进细胞增殖，抑制凋亡。p-ERK1/2在许多癌症中均可被激活，而蛋白激酶B（AKT）是参与多种细胞过程的信号转导蛋白，包括细胞增殖、侵袭和凋亡。 总之，该研究表明，miR-133a通过下调ERBB2及其下游信号分子p-ERK1/2和p-AKT的表达以抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡。因此，miR-133a可能被认为是治疗胃癌的一个潜在靶点。 2.6 启动子甲基化引起的miR-133a下调可能与幽门螺杆菌相关的胃癌有关 Lim等[21]研究表明，启动子甲基化引起的miR-133a下调与幽门螺杆菌相关的胃炎和胃癌有关，而根除幽门螺杆菌可以逆转这种抑制作用。但此研究只针对幽门螺杆菌感染的胃癌患者，miR-133a的甲基化沉默可能不会参与每种胃癌的发生过程。幽门螺杆菌不相关胃癌的发生可能不受上述机制的影响。此研究另一个局限性是没有评估幽门螺杆菌如何调节甲基化或miR-133a如何调节肿瘤发生的机制。 2.7 miR-133a-3p通过阻断自噬介导的谷氨酰胺分解以抑制胃癌生长和转移 Zhang等[22]发现，低水平的miR-133a-3p可能是导致自噬的原因。自噬已被证明是恶性肿瘤的关键调控机制[23]。miR-133a-3p通过靶向自噬而影响谷氨酰胺分解和上皮间质转换（EMT），使自身成为肿瘤抑制因子，阻断胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，化学抑制剂如硫酸羟氯喹（HCQ）与选择性的谷氨酰胺酶抑制剂（BPTES）联合使用可进一步增强LV-miR-133a-3p的治疗作用，提示过表达miR-133a-3p可能是一种很有前途的针对胃癌发展的治疗策略。 2.8 miR-133a对胃癌细胞增殖的影响可能是通过直接抑制USP39 Dong等[24]发现，USP-39是miR-133a在胃癌细胞中的一个靶点，且miR-133a下调和/或USP39上调可提示预后不良。USP39是一种无泛素蛋白酶活性的去泛素化酶（DUBs），在RNA中起着重要的剪接作用，并对检查有丝分裂纺锤体完整性有至关重要的作用。USP39的减少可以抑制细胞分裂。相关报道显示，在多种肿瘤中USP39呈过表达[25-26]。提示针对miR-133a靶向USP39的研究可能会提供一个有前途的胃癌治疗的靶点。但Dong等并未探究清楚miR-133a靶向USP39的相关机制，具有一定缺陷。 2.9 miR-133a通过靶向PSEN1以抑制胃癌细胞生长、迁移和EMT Chen等[27]证实，miR-133a可负调控PSEN1，而PSEN1是miR-133a在胃癌中的直接靶标。PSEN1是一种广泛表达的多跨膜结构域蛋白，是分泌酶复合物的重要组成部分，能够催化膜内整合蛋白的断裂，激活Notch信号通路。越来越多的研究表明，PSEN1可能在各种肿瘤中作为致癌基因以发挥重要作用[28]。PSEN1的过表达可显著抑制胃癌细胞的活力、迁移和促进细胞凋亡，并且能显著增加胃癌细胞的E钙粘蛋白，降低TGF1诱导的N钙粘蛋白、波形蛋白和SLUG蛋白的表达。提示miR-133a可能抑制胃癌的EMT过程。 Chen等[27]还发现，抑制PSEN1可下调Notch1和Notch2的蛋白表达，而PSEN1过表达可上调Notch1。表明miR-133a可能通过靶向PSEN1抑制Notch通路。Notch信号通路是一种进化保守的信号传导机制，通过调节细胞增殖、分化、血管重构和胚胎及成体组织中的血管生成而在癌细胞的发生发展过程中发挥重要作用[29]。 总之，Chen等[27]研究表明，miR-133a的过度表达通过靶向PSEN1以抑制胃癌细胞的生长、迁移和EMT。可能预示miR-133a在胃癌发展和临床治疗中将起关键作用。 3 miR-133a作为胃癌肿瘤标志物及治疗靶点的前景与展望 传统的肿瘤标志物主要由肿瘤组织或正常胚胎组织产生，而健康成人的组织和血液中很少有肿瘤标志物。近些年，科学家将关注点转向miRNA。大量潜在有效的miRNA生物标志物在健康人体内是稳定的。在评估致病潜力时，miRNA表达水平可能不受年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状况或其他基本特征的明显影响。因此，miRNA表达模式的改变可能会被引入常规检查中以监测和早期诊断癌症。循环miRNAs的动态表达模式可能与肿瘤的进展有关。miRNAs的生成是动态的，能够实时、动态地观察肿瘤发生的全过程。 正如Gong等[4]研究提示，miR-133a表达与肿瘤分化程度、局部侵袭和TNM分期显著相关。提示miR-133a可以作为胃癌肿瘤标记物及预测胃癌患者发展的可能性。 在过去几十年里，科学家一直在寻找合适的样本来源，尽管许多研究人员仍继续研究血液，但部分研究人员开始分析另一来源，即胃液。他们认为，胃液可能是一个很好的胃癌生物标志物来源，因为这些标志物是由肿瘤直接释放的，而不会被肝脏清除[30]。研究显示，对胃癌患者胃液进行分析能够为胃癌的分类、分期和预后提供相关依据[31-33]。1993-2011年，研究人员只在患者组织和血清标本中检测到了miRNA，但研究结果相互矛盾，从而使miRNA的临床应用受到限制[34-36]。目前，已有研究证实，胃液中miRNA的下调是一种可靠的胃癌筛选的生物标志物[10]。 高敏感性和特异性是循环miRNA作为临床诊断或预后生物标志物的基本要求和最重要的评价标准。单个miRNA分子很难满足许多候选miRNA生物标志物的标准，因为其在患者和健康对照组中的水平是重叠的。提示一个适用的miRNA标志物，其表达水平应该具有较高的个体差异，能够增加假阴性或阳性诊断的可能性。Butz等[11]提示，几种miRNA的联合应用将显著提高诊断的特异性与敏感性。如外体miR-126-3p、miR-449a-5p、miR-34b-5p联合诊断人肾透明细胞癌细胞（ccRCC），miR-126-3p、miR-34b-5p联合诊断可识别癌和良性损伤。提示不同的miRNAs或miRNAs与其他临床指标的结合，将是未来癌症精准检测的趋势。如何将miR-133a与其他指标结合应用于临床中将是科学家继续研究的方向。 但不容忽视的是，科研标准与临床应用标准的差异是相当明显的，使得仔细检查任何潜在的miRNA生物标志物变得非常重要。一个适用于特定癌症的合适的生物标志物不仅应该有显著的差异表达，而且应该能够确定与患者预后的相关性。有限的样本量是另一个不可避免的障碍。在实际的临床应用中，生物标志物的水平会受到多种因素的影响，包括年齡、性别、民族、生活方式、疾病史等。虽然有许多研究人员证实部分miRNA不受个体特征的影响，但比例可能有限。因此，研究团队应评估更多的样本量以确保诊断准确性。此外，检测结果也会受到测量原理、方法、仪器和技术人员操作的影响。因此，扩大样本量可能是确保癌症诊断准确性的一个关键过程。 此外，循环miRNA除了可作为生物标志物外，其差异表达还可能在不同癌症的患者中发挥其他作用。部分miRNA可能只是疾病的结果或副产品，而部分miRNA直接或间接参与了癌症的发生和发展过程。本篇综述主要总结当前对于miR-133a作为胃癌抑制因子相关机制的研究进展，预示可以将miR-133a进一步作为有价值的胃癌标志物和治疗靶点。 参考文献 [1] Shimada H，Noie T，Ohashi M，et al.Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer：a systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association[J].Gastric Cancer，2014，17（1）：26-33. [2] Calin G A，Croce C M.MicroRNA signatures in human cancers[J].Nature Reviews Cancer，2006，6（11）：857-866. [3] Qiu T，Xin Z，Jian W，et al.MiR-145，miR-133a and miR-133b inhibit proliferation，migration，invasion and cell cycle progression via targeting transcription factor Sp1 in gastric cancer[J].FEBS Lett，2014，588（7）：1168-1177. [4] Gong Y，Ren J，Liu K，et al.Tumor suppressor role of miR-133a in gastric cancer by repressing IGF1R[J].World Journal of Gastroenterology，2015，21：2949-2958. [5] White N M，Fatoohi E，Metias M，et al.Metastamirs：a stepping stone towards improved cancer management[J].Nature Reviews Clinical Oncology，2011，8（2）：75-84. [6] Zhang J，Ma L.MicroRNA control of epithelial-mesenchymal transition and metastasis[J].Cancer & Metastasis Reviews，2012，31（3-4）：653-662. [7] Guo J，Xia B，Meng F，et al.miR-133a suppresses ovarian cancer cell proliferation by directly targeting insulin-like growth factor 1 receptor[J].Tumor Biology，2014，36（35）：1557-1564. [8] Fujiwara T，Katsuda T，Hagiwara K，et al.Clinical relevance and therapeutic significance of microRNA-133a expression profiles and functions in malignant osteosarcoma-initiating cells[J].Stem Cells，2014，32（4）：959-973. [9] Chen W S，Leung C M，Pan H W，et al.Silencing of miR-1-1 and miR-133a-2 cluster expression by DNA hypermethylation in colorectal cancer[J].Oncology Reports，2012，28（3）：1069-1076. [10] Shao J，Fang P H，He B，et al.Downregulated MicroRNA-133a in gastric juice as a clinicopathological biomarker for gastric cancer screening[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2016，17（5）：2719-2722. [11] Butz H，Nofech-Mozes R，Ding Q，et al.Exosomal microRNAs are diagnostic biomarkers and can mediate cell-cell communication in renal cell carcinoma[J].European Urology Focus，2016，2（2）：210-218. [12] Hung P S，Chen C Y，Chen W T，et al.miR-376c promotes carcinogenesis and serves as a plasma marker for gastric carcinoma[J].PLos One，2017，12（5）：e0177346. [13] Wang H，Wang L，Wu Z，et al.Three dysregulated microRNAs in serum as novel biomarkers for gastric cancer screening[J].Medical Oncology，2014，31（12）：298. [14] Meng T，Liu L C，Hao R F，et al.Transgelin-2：a potential oncogenic factor[J].Tumor Biology，2017，39（6）：101042831770265. [15] Xu X C，Zhang Y H，Zhang W B，et al.MicroRNA 133a functions as a tumor suppressor in gastric cancer[J].Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents，2014，28（4）：615. [16] Yao J C，Wang L，Wei D.Association between expression of transcription factor Sp1 and increased vascular endothelial growth factor expression，advanced stage，and poor survival in patients with resected gastric cancer[J].Clinical Cancer Research，2004，10（12）：4109-4117. [17] Zhang J，Ji J，Yuan F.Transcription factor Sp1 expression in gastric cancer and its prognostic value[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2005（9）：531-533. [18] Lai C，Chen Z H，Li R X.MicroRNA-133a inhibits proliferation and invasion， and induces apoptosis in gastric carcinoma cells via targeting fascin actin-bundling protein 1[J].Molecular Medicine Reports，2015，12（1）：1473-1478. [19] Li C，Li X，Gao S，et al.MicroRNA-133a inhibits proliferation of gastric cancer cells by downregulating ERBB2 expression[J].Oncology Research，2017，25（7）：1169-1176. [20] Akhtar S，Yousif M H M，Chandrasekhar B，et al.Activation of EGFR/ERBB2 via pathways involving ERK1/2，P38 MAPK，AKT and FOXO enhances recovery of diabetic hearts from ischemia-reperfusion injury[J].PLoS One，2012，7（6）：e39066. [21] Lim J H，Kim S G，Choi J M，et al.Helicobacter pylori is associated with miR-133a expression through promoter methylation in gastric carcinogenesis[J].Gut and liver，2018，12（1）：58-66. [22] Zhang X，Li Z，Xuan Z，et al.Novel role of miR-133a-3p in repressing gastric cancer growth and metastasis via blocking autophagy-mediated glutaminolysis[J].Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，2018，37（1）：320. [23] Filomeni G，De Zio D，Cecconi F.Oxidative stress and autophagy：the clash between damage and metabolic needs[J].Cell Death Differ，2015，22（3）：377-388. [24] Dong X，Su H，Jiang F，et al.miR-133a，directly targeted USP39，suppresses cell proliferation and predicts prognosis of gastric cancer[J].Oncology Letters，2018，15（6）：8311-8318. [25] Cai J，Liu T，Huang P，et al.USP39，a direct target of microRNA-133a，promotes progression of pancreatic cancer via the AKT pathway[J].Biochemical & Biophysical Research Communications，2017，486（1）：184-190. [26] Yuan X，Sun X，Shi X，et al.USP39 promotes colorectal cancer growth and metastasis through the Wnt/β-catenin pathway[J].Oncology Reports，2017，37（4）：2398-2404. [27] Chen X B，Li W，Chu A X.MicroRNA-133a inhibits gastric cancer cells growth， migration， and epithelial-mesenchymal transition process by targeting presenilin 1[J].Journal of Cellular Biochemistry，2019，120（1）：470-480. [28] Li P，Lin X，Zhang J R，et al.The expression of presenilin 1 enhances carcinogenesis and metastasis in gastric cancer[J].Oncotarget，2016，7（9）：10650-10662. [29] Zhou J，Jain S，Azad A K，et al.Notch and TGFβ form a positive regulatory loop and regulate EMT in epithelial ovarian cancer cells[J].Cellular Signalling，2016，28（8）：838-849. [30] Huang L，Xu A.Detection of digestive malignancies and post-gastrectomy complications via gastrointestinal fluid examination[J].Frontiers of Medicine，2017，11（1）：20-31. [31] Virgilio E，Giarnieri E，Montagnini M，et al.Analyzing gastric lavage of gastric cancer patients：a prospective observational study on cytopathology and determination of intragastric CEA，CA19.9，CA72.4 and CA50[J].Acta Cytologica，2016，60：161-166. [32] Virgilio E，Giarnieri E，Montagnini M，et al.Detection of cancer cells and tumor markers in gastric lavage of patients with gastric cancer：do these findings have a clinicopathological significance and oncological implication？[J].Medical Hypotheses，2016，94：1-3. [33] Virgilio E，Balducci G，Mercantini P，et al.Reconstruction after distal gastrectomy for gastric cancer：Billroth 2 or RouxEn-Y procedure？[J].Anticancer Research，2017，37（10）：5595-5602. [34] Oze I，Shimada S，Nagasaki H，et al.Plasma microRNA-103，microRNA107，and microRNA-194 levels are not biomarkers for human diffuse gastric cancer[J].Journal of Cancer Research & Clinical Oncology，2017，143（3）：551-554. [35] Wu X，Tan X，Fu S W.May circulating microRNAs be gastric cancer diagnostic biomarkers？[J].Journal of Cancer，2015，6（12）：1206-1213. [36] Mirzaei H，Khataminfar S，Mohammadparast S，et al.Circulating microRNAs as potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets in gastric cancer： current status and future perspectives[J].Current Medicinal Chemistry，2016，23（36）：4135-4150. （收稿日期：2020-04-14） （本文編辑：李盈） |
| 随便看 |
|
科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。