| 标题 | 维生素B12在肿瘤、肥胖和糖尿病中的研究及诊治进展 |
| 范文 | 罗凤勇 陈帅 周艳 杨豪俊 汤黎明 [摘要]近年来随着对肿瘤、肥胖和糖尿病研究的深入，越来越多的药物和人体内物质被发现在这些疾病发生和进展中发挥作用，而维生素B12正是其中热点研究之一。流行病学调查和病例对照研究揭示了人体内维生素B12与肿瘤，肥胖和糖尿病的发生、发展存在着密不可分的联系，肿瘤、肥胖和糖尿病的相关治疗方式降低了患者体内维生素B12水平，而维生素B12的缺乏也会导致肿瘤、肥胖和糖尿病的发生和发展，维生素B12的缺乏引起了一系列疾病，其缺乏的检测和治疗也是当今关注的热点之一，大量研究通过探索维生素B12的作用机制为其后续深入研究提供了线索。 [关键词]维生素B12;肿瘤;肥胖;糖尿病 [中图分类号] R730? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2020）6（c）-0030-05 Advances in the study， diagnosis and treatment of vitamin B12 in tumor， obesity and diabetes mellitus LUO Feng-yong1? ?CHEN Shuai1? ?ZHOU Yan2? ?YANG Hao-jun2? ?TANG Li-ming2▲ 1. School of Graduate， Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian? ?116044， China; 2. Gastrointestinal Disease Center， Changzhou Second People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Changzhou? ?213000， China [Abstract] In recent years， with the in-depth study of tumors， obesity and diabetes， more and more drugs and substances in the human body have been found to play a role in the occurrence and progression of these diseases， and vitamin B12 is one of the hot researches. Epidemiological investigations and case-control studies have revealed that vitamin B12 is inextricably linked to the occurrence and development of tumors， obesity and diabetes in the human body. The relevant treatment methods for tumors， obesity and diabetes can reduce the level of vitamin B12 in patients， while the deficiency of B12 can also lead to the occurrence and development of tumors， obesity and diabetes， and the deficiency of vitamin B12 has caused a series of diseases. A large number of studies have provided clues for the follow-up in-depth research by exploring the mechanism of action of vitamin B12. [Key words] Vitamin B12; Tumor; Obesity; Diabetes mellitus 维生素B12是迄今为止人类发现最晚的一种B族维生素，又名氰钴胺、钴胺素、动物蛋白因子等。维生素B12与人类健康密不可分，其以辅酶形式参与多种代谢过程，促进甲基的形成和转移，促进DNA和蛋白质的合成，参与某些化合物的异构化作用、维持巯基的还原状态，维持神经组织的正常功能，以及促进细胞的成熟等，这些功能在脂肪酸、氨基酸和核酸代谢途径中起着重要作用。缺乏维生素B12不仅会导致贫血，还会引起神经紊乱、心脏病、生育与出生缺陷以及癌症等[1]。维生素B12缺乏的临床主要表现在血液和神经系统，其中维生素B12在细胞复制和脂肪酸代谢中起关键作用[2]。本文就肿瘤、肥胖和糖尿病与维生素B12相互作用的关系以及维生素B12相关研究及诊治进展展开综述。 1维生素B12与肿瘤诊治的相互关系 维生素B12作为人体内重要的辅酶，直接或间接参与了嘌呤和嘧啶的合成代谢途径，参与了一碳循環，因此它们的代谢紊乱势必会影响到核酸代谢的途径，造成DNA的合成与修复障碍，从直接或间接参与了致癌的全过程[3]。 1.1胃癌根治术 胃癌是起源于胃黏膜上皮的一种恶性肿瘤，有起病隐匿、恶性度高、进展快、预后差的特点。胃癌发病率在所有恶性肿瘤排第四位，在世界范围内，胃癌致死率在肿瘤中排第二位，仅次于肺癌[4-5]。其治疗方式目前多采用手术与化疗、放疗、生物治疗等多种方法相结合的综合治疗[6]。但胃癌根治术仍然是早中期胃癌治疗最重要的方法，在胃癌根治术后众多影响生活质量的营养代谢并发症中，维生素B12缺乏是最常见并发症之一，随之继发巨幼细胞性贫血、神经精神症状，严重时导致不可逆损害，危害生活质量[7]。维生素B12的摄入对所有活细胞生存至关重要，人体内不能自主合成，所以必须通过摄取外界饮食所获得[8]。而导致维生素B12缺乏的最主要原因是内源性因子的缺乏，维生素B12需与内源性因子结合，在回肠被吸收，这种吸收几乎完全依赖于内源性因子[9-10]，而胃癌根治术恰好切除了大部分或全部胃组织，导致内源性因子分泌不足，从而造成维生素B12吸收障碍。 1.2肿瘤发生风险 有学者在一项荟萃分析研究中发现，当维生素B12摄入量>7 μg/d时，与结肠癌发病风险成负相关，有可能是因为维生素B12是一碳代谢中必需的辅酶，通过促进DNA修复，降低结肠癌发生率，其中也可能与维生素B12的抗氧化、抗炎作用有关[11-12]。氧化应激是结肠癌的一种发病机制，Padmanabhan等[13]研究了叶酸和维生素B12对氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM，一种强效致癌物）诱导的小鼠结肠癌和氧化应激的拮抗作用，AOM可增加抗凋亡蛋白Bcl2和促凋亡蛋白Bax的黏膜水平，引起结肠细胞器的超微结构改变，补充维生素B12可降低氧化应激水平，从而改善AOM的细胞毒作用，在结肠癌体内实验中，补充叶酸和维生素B12对抗致癌物诱导的氧化应激。随着血清维生素B12浓度的降低，非贲门胃腺癌的风险增加[10]。 然而，Arendt等[14]在进行了一项基于人群的队列研究，在这项对超过80 000例癌症患者的研究表明，那些在诊断前血浆维生素B12水平升高的患者死亡率更高，癌症的进展和侵袭性更强。有趣的是，有研究者发现，在部分食管癌、胃癌和肝癌患者中，血浆维生素B12水平升高，可能与癌细胞代谢增强，肝脏释放大量维生素B12有关[15]。 1.3肿瘤诊疗 乳腺癌是女性最常诊断罹患的癌症之一，也是导致女性死亡的最主要原因之一[5]，Collins[16]发现，维生素B12在恶性乳腺肿瘤中的摄取可通过临床成像和生化增强，针对乳腺肿瘤中维生素B12代谢途径的进一步研究是有必要的，并有可能成为新的靶点。Sah等[17]研究出了一种名为（99m）Tc-cobalamin的维生素B12衍生物，该衍生物可被血红蛋白识别，从而在许多肿瘤细胞中显著表达，如支气管腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌和结肠癌等。因此，可以通过维生素B12衍生物途径对肿瘤进行进一步定位及靶向治疗，从而为肿瘤的可视化治疗提供了新的途径。 另一方面，在尽量减少副作用的同时，提高药物的抗肿瘤作用具有重要意义。近年来，基于纳米技术的有效药物释放系统（DDSs）被认为是克服这些问题的有效策略，这种纳米颗粒具有很高的载药能力，并且由于增强了渗透性和滞留性，能够有效地进入癌症部位，丝胶纳米被认为是选择性肿瘤靶向胶束的首选纳米载体材料，丝胶胶束缺乏与癌细胞选择性结合的能力，而恶性肿瘤组织，需要较多的维生素B12，其相关受体（transcobalamin Ⅱ受体，CD320）在许多癌细胞中过表达，因此，维生素B12是一个非常合适的体内肿瘤诊断和治疗的介质，将维生素B12偶联到纳米颗粒表面是实现安全性和提高效率的一种实用方法，包括在成像和治疗应用方面，因此，特定的维生素B12肿瘤靶向丝胶蛋白纳米颗粒有望成为非常有价值的癌症治疗药物[18]。 一氧化氮（NO）是一种潜在的抗肿瘤治疗的候选药物，其可以引起坏死和凋亡，Clardy等[8]研究证明，与正常细胞相比，NO与维生素B12结合可产生更强的抗恶性细胞作用。亚硝基钴胺素（NO-B12）是一种维生素B12衍生物，NO为b轴配体，一旦结合物进入细胞，NO与维生素B12分离，抑制细胞代谢，直接破坏DNA，导致细胞凋亡。在22个人类肿瘤细胞系和2个非肿瘤细胞系中测定了该结合物的抗增殖作用，结果表明，肿瘤细胞系对偶联物的敏感性高于正常细胞系，该衍生物可通过激活体外凋亡通路来抑制肿瘤的体内外生长。 此外，维生素B12几乎从发现之日起就被用于疼痛治疗。随着阿片类药物的流行，需要对疼痛进行更安全的治疗，动物实验支持维生素B12的多种有益作用，包括促进神经再生和抑制环氧合酶和其他疼痛信号通路。此动物研究还表明，维生素B12与其他止痛药（包括非甾体抗炎药和阿片类药物）联合使用具有协同作用，临床试验为维生素B12治疗腰痛和神经痛的有效性提供了证据[19]。随着阿片类药物的流行，目前比以往任何时候都更需要替代和补充的方法来缓解疼痛，以帮助减少阿片类药物的使用和依赖。目前，维生素B12已被用于治疗慢性疼痛，包括糖尿病神经病、带状疱疹后神经痛、下腰痛和口腔溃疡，所有这些都有显著的效果，因此，维生素B12有望成为治疗癌痛药物的协同药物。 2维生素B12与肥胖诊疗的相互关系 肥胖是目前全球最大的健康问题之一[20]。在最近的研究中发现，与健康人相比，肥胖患者普遍缺乏B族维生素，特别是维生素B12，其中，血浆维生素B12水平与体重指数（BMI）成负相关[21]。维生素B12缺乏可能与幽门螺杆菌感染有关，肥胖患者中幽门螺杆菌感染频率和消化不良症状较健康人增加，肥胖患者倾向于间歇使用质子泵受体阻滞剂或H2受体拮抗剂来缓解消化不良症状，间歇性使用以上药物也会导致肥胖者维生素B12缺乏[22]。 2.1减重手术 对于肥胖，减重手术被认为是目前唯一长期有效的治疗方法，不仅可以达到令人满意的减肥效果，而且可以改善与肥胖有关的代谢疾病，包括2型糖尿病、高血压、高脂血症和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。尽管取得了良好的结果，但减重手术后仍可能存在风险，如术后会减少一些食物的吸收[23]。Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）和袖状胃切除术（SG）是目前最常見的两种减肥手术[20，24]。术后影响了正常的消化道结构，改变了胃排空速度，此外，SG可以消除胃的大弯和胃底，从而降低胃酸和内源性因子的水平，从而影响某些营养素（如叶酸、维生素B12和铁）的吸收。维生素B12水平在1年后显著下降，通常情况下，维生素B12缺乏伴随着叶酸水平的降低，造成巨幼细胞性贫血的风险，还会增加癌症和心血管疾病发病率，甚至增加神经管缺陷儿童的出生率[24]。 2.2脂质代谢 维生素B12和叶酸是合成DNA、蛋白质和脂质所必需的微量营养素，在一系列细胞反应中被统称为一碳代谢，其中一个步骤是将同型半胱氨酸转化为甲基供体-蛋氨酸，而维生素B12和叶酸是其必要的辅助因子，在线粒体中，甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A转化需要维生素B12作为辅酶，在缺乏维生素B12的情况下，甲基丙二酰辅酶A的积累会抑制脂肪酸氧化，从而促进脂肪生成，造成脂肪积累。在细胞水平上，低维生素B12可能通过调节脂质代谢、细胞炎症和引起胆固醇生物合成途径的低甲基化，从而导致脂肪细胞功能障碍以及肥胖相关并发症[25]。 3維生素B12与糖尿病诊疗的相互关系 糖尿病是一种慢性代谢性疾病，伴有多种全身血管并发症，是世界范围内发病率和死亡率增高的主要原因之一[26]，有研究表明，维生素B12可改善患者胰岛素抵抗症状[25]。而减重手术正在成为2型糖尿病的一个有效治疗方法，胃肠道手术可以直接影响葡萄糖代谢，从而显著缓解高血糖和糖尿病，并且减少心血管疾病和死亡，但减重手术却减少了维生素B12的吸收[27]。 3.1糖尿病发生 维生素B12缺乏会导致严重的健康问题，并会伴有各种神经系统和血液系统症状，除了这些临床表现之外，维生素B12缺乏患者的代谢变化与肥胖和糖尿病的发病有关[28]。在患有糖尿病的患者中，补充维生素B12可通过改善内皮功能障碍来改善胰岛素抵抗[25]，补充维生素B12还可降低血浆中同型半胱氨酸水平，从而降低心血管疾病风险因素[29]。当孕妇体内维生素B12浓度降低时，大大增加了妊娠糖尿病风险[30-31]。 3.2糖尿病治疗药物 二甲双胍是一种常规治疗2型糖尿病的双胍类药物[32]，在国外的一项研究中，服用二甲双胍与安慰剂进行对照研究，结果发现，6个月后，服用二甲双胍组血浆中维生素B12明显低于安慰剂组[33]，糖尿病患者长期使用二甲双胍会导致维生素B12缺乏，故应常规监测接受二甲双胍治疗患者体内维生素B12水平[34-36]。维生素B12缺乏，一般在连续使用二甲双胍3个月后监测可发现，而维生素B12缺乏相关症状则可能需要5～10年出现[37]。Greibe等[38]一项对大鼠的研究表明，接受二甲双胍治疗大鼠的肝脏内积累了大量维生素B12，这或许可以解释血浆中维生素B12水平降低的原因之一。 4小结与展望 本文综述了近几年维生素B12与肿瘤、肥胖以及糖尿病的研究以及其诊断与治疗。维生素B12是人类发现最晚的一种维生素，相对于其他维生素，维生素B12的研究还有待深入发掘，大量的研究涉及到了其影响人体健康的作用。其中大部分研究结果揭示了维生素B12具有降低多种疾病发病风险的潜能，尤其是在肿瘤、肥胖和糖尿病方面。维生素B12在很长一段时间内依然会是医学领域的研究热点，因此，维生素B12对于人体相关疾病的作用还需要更多的研究去挖掘。 [参考文献] [1]祖新，李潇玲，焦成瑾.维生素B12检测方法研究进展[J].食品研究与开发，2019，49（17）：200-206. [2]Rizzo G，Lagana AS，Rapisarda AM，et al.Vitamin B12 among vegetarians：status，assessment and supplementation[J].Nutrients，2016，8（12）：767. [3]赵磊.维生素B12代谢基因多态与胃癌的相关性研究[D].兰州：兰州大学，2017. [4]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132. [5]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108. [6]秦洪真，郗洪庆，陈凛.胃癌综合治疗研究进展[J].人民军医，2015，58（9）：1098-1100. [7]胡彦锋.进展期胃癌腹腔镜手术疗效及胃切除后维生素B12代谢状态的临床研究[D].广州：南方医科大学，2015. [8]Clardy SM，Allis DG，Fairchild TJ，et al.Vitamin B12 in drug delivery：breaking through the barriers to a B12 bioconjugate pharmaceutical[J].Expert Opin Drug Deliv，2011，8（1）：127-140. [9]Wang H，Li L，Qin LL，et al.Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency[J].Cochrane Database Syst Rev，2018，3（3）：CD004655. [10]Miranti EH，Stolzenberg-Solomon R，Weinstein SJ，et al.Low vitamin B12 increases risk of gastric cancer： A prospective study of one-carbon metabolism nutrients and risk of upper gastrointestinal tract cancer[J].Int J Cancer，2017，141（6）：1120-1129. [11]Sun NH，Huang XZ，Wang SB，et al.A dose-response meta-analysis reveals an association between vitamin B12 and colorectal cancer risk[J].Public Health Nutr，2016，19（8）：1446-1456. [12]Ullegaddi R，Powers HJ，Gariballa SE.B-group vitamin supplementation mitigates oxidative damage after acute ischaemic stroke[J].Clin Sci （Lond），2004，107（5）：477-484. [13]Padmanabhan S，Waly MI，Taranikanti V，et al.Folate/Vitamin B12 supplementation combats oxidative stress-associated carcinogenesis in a rat model of colon cancer[J].Nutr Cancer，2019，71（1）：100-110. [14]Arendt J，Farkas DK，Pedersen L，et al.Elevated plasma vitamin B12 levels and risk of venous thromboembolism among cancer patients：A population-based cohort study[J].Thromb Res，2017，156：177-183. [15]Chang SC，Goldstein BY，Mu L，et al.Plasma folate，vitamin B12，and homocysteine and cancers of the esophagus，stomach，and liver in a Chinese population[J].Nutr Cancer，2015， 67（2）：212-223. [16]Collins DA.Imaging cobalamin uptake within malignant breast tumors in vivo[J].Mol Imaging Biol，2019，21（2）：356-367. [17]Sah BR，Schibli R，Waibel R，et al.Tumor imaging in patients with advanced tumors using a new （99m） Tc-radiolabeled? vitamin B12 derivative[J].J Nucl Med，2014，55（1）：43-49. [18]Guo W，Deng L，Chen Z，et al.Vitamin B12-conjugated sericin micelles for targeting CD320-overexpressed gastric cancer and reversing drug resistance[J].Nanomedicine （Lond），2019，14（3）：353-370. [19]Buesing S，Costa M，Schilling JM，et al.Vitamin B12 as a treatment for pain[J].Pain Physician，2019，22（1）：E45-E52. [20]Komorniak N，Szczuko M，Kowalewski B，et al.Nutritional deficiencies，bariatric surgery，and serum homocysteine level：review of current literature[J].Obes Surg，2019，29（11）：3735-3742. [21]Sun Y，Sun M，Liu B，et al.Inverse association between serum vitamin B12 concentration and obesity among adults in the United States[J].Front Endocrinol （Lausanne），2019， 10：414. [22]Baltaci D，Kutlucan A，Turker Y，et al.Association of vitamin B12 with obesity，overweight，insulin resistance and metabolic syndrome，and body fat composition; primary care-based study[J].Med Glas （Zenica），2013，10（2）：203-210. [23]Sozer K，Gorgulu Y，Sonmez M B，et al.Psychotic depression after obesity surgery and recovery with vitamin B12 replacement[J].Dusunen Adam，2019，32（1）：65-68. [24]Guan B，Yang J，Chen Y，et al.Nutritional deficiencies in Chinese patients undergoing gastric bypass and sleeve gastrectomy：prevalence and predictors[J].Obes Surg，2018， 28（9）：2727-2736. [25]Sukumar N，Venkataraman H，Wilson S，et al.Vitamin B12 status among pregnant women in the UK and its association with obesity and gestational diabetes[J].Nutrients，2016，8（12）：768. [26]Yang W，Cai X，Wu H，et al.Associations between metformin use and vitamin B12 levels，anemia，and neuropathy in patients with diabetes：a meta-analysis[J].J Diabetes，2019，11（9）：729-743. [27]Mingrone G，Panunzi S，De Gaetano A，et al.Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes：5 year follow-up of an open-label，single-centre，randomised controlled trial[J].Lancet，2015，386（9997）：964-973. [28]Lopes SC，Gadelha DD，De Carvalho MD，et al.Vitamin B12 deficiency：metabolic effects，clinical evaluation，and treatment[J].Revista De Medicina Da UFC，2019，59（2）：40-49. [29]Setola E，Monti LD，Galluccio E，et al.Insulin resistance and endothelial function are improved after folate and vitamin B12 therapy in patients with metabolic syndrome：relationship between homocysteine levels and hyperinsulinemia[J].Eur J Endocrinol，2004，151（4）：483-489. [30]Li S，Hou Y，Yan X，et al.Joint effects of folate and vitamin B12 imbalance with maternal characteristics on gestational diabetes mellitus[J].J Diabetes，2019，11（9）：744-751. [31]Yajnik CS，Deshpande SS，Jackson AA，et al.Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring：the Pune Maternal Nutrition Study[J].Diabetologia，2008，51（1）：29-38. [32]Dowling RJ，Niraula S，Chang MC，et al.Changes in insulin receptor signaling underlie neoadjuvant metformin administration in breast cancer：a prospective window of opportunity neoadjuvant? study[J].Breast Cancer Res，2015，17（1）：32. [33]Lohmann AE，Liebman MF，Brien W，et al.Effects of metformin versus placebo on vitamin B12 metabolism in non-diabetic breast cancer patients in CCTG MA.32[J].Breast Cancer Res Treat，2017，164（2）：371-378. [34]Aroda VR，Edelstein SL，Goldberg RB，et al.Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study[J].J Clin Endocrinol Metab，2016，101（4）：1754-1761. [35]Wiebe N，Field CJ，Tonelli M.A systematic review of the vitamin B12，folate and homocysteine triad across body mass index[J].Obes Rev，2018，19（11）：1608-1618. [36]Mearns GJ，Koziol-McLain J，Obolonkin V，et al.Preventing vitamin B12 deficiency in South Asian women of childbearing age：a randomised controlled trial comparing an oral vitamin B12 supplement with B12 dietary advice[J].Eur J Clin Nutr，2014，68（8）：870. [37]Parry-Strong A，Langdana F，Haeusler S，et al.Sublingual vitamin B12 compared to intramuscular injection in patients with type 2 diabetes treated with metformin：a randomised trial[J].N Z Med J，2016，129（1436）：67-75. [38]Greibe E，Miller JW，Foutouhi SH，et al.Metformin increases liver accumulation of vitamin B12-an experimental study in rats[J].Biochimie，2013，95（5）：1062-1065. （收稿日期：2020-01-06? 本文編辑：任秀兰） [作者简介]罗凤勇（1995-），男，辽宁朝阳人，大连医科大学2019级在读硕士研究生，研究方向：胃肠外科、外科学、胃肠外科 通讯作者：汤黎明（1970-），男，江苏常州人，博士，主任医师，院长，研究方向：胃肠外科 |
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