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卵巢恶性肿瘤临床干预前深静脉血栓发生的危险因素

范文

梁凌云赵骏达林琳

[摘要] 目的探討卵巢恶性肿瘤临床干预前深静脉血栓发生的危险因素。方法选取2017年6月—2019年3月在新疆医科大学第一附属医院经手术或病理诊断的卵巢癌患者110例，在临床干预前完善卵巢肿瘤标志物糖类抗原CA125和人附睾蛋白HE4、血浆D-二聚体（DD），妇科B超等相关检查。分析未治卵巢恶性肿瘤深静脉血栓的发生情况及发生的危险因素。结果研究人群在临床干预治疗前，17例患者发生了深静脉血栓，其中卵巢浆液性腺癌7例，透明细胞癌3例，未分化癌3例;其中晚期卵巢恶性肿瘤占94.2%，52.9%患者伴有大量腹水，88.2%深静脉血栓形成患者无明显临床症状。血浆DD水平≥2000 ng/mL时，血栓发生的比例明显高于其他各组，差异有统计学意义（P < 0.05）。不同年龄、民族、体重指数及腹水、肿瘤标志物和特殊病理类型发生深静脉血栓比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;肿瘤体积大、肿瘤分期晚及高水平血浆DD比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。在多因素分析中，血浆DD水平≥1000 ng/mL是未治卵巢恶性肿瘤深静脉血栓发生的危险因素（OR > 1，P < 0.05）。结论未治卵巢恶性肿瘤深静脉血栓发生的危险因素为DD水平明显升高。

[关键词] 卵巢恶性肿瘤;D-二聚体;深静脉血栓;危险因素

[中图分类号] R711.7? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210（2020）10（b）-0094-05

[Abstract] Objective To explore the risk factors of deep vein thrombosis before clinical intervention in ovarian malignant tumor. Methods A total of 110 ovarian malignant tumor patients in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2017 June to 2019 March were selected. Before clinical intervention， the ovarian tumor marker carbohydrate antigen CA125， human epididymal protein HE4， plasma D-dimer （DD）， and gynecological B-ultrasound and other related examinations were compared. The occurrence and risk factors of deep venous thrombosis in untreated ovarian malignant tumors were analyzed. Results Before the clinical intervention， the study population developed deep vein thrombosis in 17 patients， seven cases of ovarian serous adenocarcinoma， three cases of clear cell carcinoma， and three cases of undifferentiated cancer were included. Among them， advanced ovarian malignant tumors accounted for 94.2%， and 52.9% of patients were accompanied by a large amount of ascites， and 88.2% of patients with deep vein thrombosis had no obvious clinical symptoms. When the plasma DD level was ≥2000 ng/mL， the incidence of thrombosis was significantly higher than that of the other groups， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the occurrence of deep vein thrombosis in different ages， nationalities， body mass index and ascites， tumor markers and special pathological types （P > 0.05）; comparisons of large tumor size， late tumor stage and high levels of plasma DD showed statistical differences significance （P > 0.05）. In multivariate analysis， plasma DD level ≥1000 ng/mL was a risk factor for deep vein thrombosis in untreated ovarian malignant tumors （OR > 1， P < 0.05）. Conclusion The risk factor for deep vein thrombosis in untreated malignant ovarian tumors is significantly increased the levels of DD.

[Key words] Ovarian malignant tumor; D-dimer; Deep venous thrombosis; Risk factor

静脉血栓形成与恶性肿瘤的关系最早在1865年被Trousseau提出。此后，相关研究显示静脉血栓形成发生在各种类型的恶性肿瘤中，如卵巢癌、肝癌及肾癌等[1]。恶性肿瘤静脉血栓的发生率是良性肿瘤的2～3倍[2]，且发生静脉血栓的恶性肿瘤预后较差，其可将肿瘤死亡风险提高3倍[3]。因此对恶性肿瘤静脉血栓形成的监管是一个突出的临床问题，美国胸科医师协会抗栓治疗指南9（ACCP9）明确指出[4]，妇科恶性肿瘤手术是静脉血栓发生的高危人群。卵巢恶性肿瘤由于缺乏早期有效的筛查手段，大部分患者一经发现已处于晚期，其在妇科肿瘤中发生静脉血栓的现象更为常见。临床上对卵巢恶性肿瘤临床干预治疗后的深静脉血栓发生的报道比较常见[5-6]，但鲜有报道研究临床干预治疗前深静脉血栓发生情况，且后者在临床上并不少见。鉴于上述原因，且考虑研究未受临床干预治疗的卵巢恶性肿瘤发生深静脉血栓可能受干扰因素影响小，本文将探讨未治卵巢恶性肿瘤深静脉血栓形成的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月—2019年3月在新疆医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）经手术或病理诊断的卵巢恶性肿瘤患者110例，于临床干预治疗前完善卵巢肿瘤标志物CA125及HE4、D-二聚体（DD）、妇科B超、肢体血管B超及肺血管成像CT（CTA）等相关检查。研究人群资料符合偏态分布，中位年龄为53（45，64）岁;汉族70例，少数民族40例;中位体重指数（BMI）为21.6（19.0，28.7）kg/m2;中位肿瘤直径为8.6（5.4，13.3）cm。根据FIGO分期2014[7]，Ⅰ期26例，Ⅱ期7例，Ⅲ期56例，Ⅳ期21例;浆液性腺癌45例，黏液性腺癌22例，透明细胞癌12例，未分化癌18例，生殖细胞肿瘤8例，性索间质细胞肿瘤5例。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 检查设备及试剂? 肢体血管超声诊断仪（法国声科，Aixplorer）;妇科超声诊断仪（三星，H60）;肺CTA检查（GE，Light speed VCT）;碘海醇注射液（上海通用电气药业，35 g/100 mL，生产批号：14844091），用法1.0～1.5 mL/kg。

1.2.2 检测方法及指标? 血浆DD采用免疫比浊法定量检测，检测仪器为IL公司生产的ACL-TOP 700，DD>280 ng/mL判定为阳性[8]。血清CA125和HE4采用化学发光法定量检测，检测仪器为雅培I2000SR，CA125>47 U/mL，HE4>70 pmol/L為阳性，检测过程及结果判读均严格按照操作说明进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对所得数据进行分析。符合偏态分布计量资料采用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。单因素及多因素分析采用logistic回归分析法（后退剔除法，进入标准0.05，剔除标准0.10）计算相关危险度（OR）及其95%可信区间（CI）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢恶性肿瘤临床干预前深静脉血栓的发生情况

110例卵巢恶性肿瘤患者在临床干预前，17例（15.5%）发生了深静脉血栓形成，并且5例并发肺栓塞;其中，卵巢浆液性腺癌发生深静脉血栓7例（41.2%），其次是透明细胞癌3例（17.6%）和未分化癌3例（17.6%）。17例深静脉血栓发生患者，均出现血浆DD水平明显升高，中位血浆DD水平为2923（1101，3666）ng/mL;94.2%（16/17）患者为晚期卵巢恶性肿瘤;52.9%（9/17）患者伴有大量腹水（超声估测 >1000 mL）;88.2%（15/17）患者无明显临床症状，2例患者发生患侧下肢水肿，所有肺栓塞患者均未出现明显呼吸困难症状。17例深静脉血栓形成患者中，周围型下肢深静脉血栓发生占比58.8%（10/17），高于中心型静脉血栓的11.8%（2/17）和混合型静脉血栓的17.6%（3/17）。

2.2 血浆DD水平与血栓发生的关系

110例患者中，DD升高患者92例（83.6%），中位血浆DD水平为834（479，1688）ng/mL。血浆DD水平阴性时无血栓性疾病发生;血浆DD水平≥2000 ng/mL时，血栓发生的比例明显高于其他各组，差异有统计学意义（P < 0.05）;1000～<2000 ng/mL组与280～ <1000 ng/mL组血浆DD水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。血浆DD水平和血栓发生的关系见表1。

2.3 卵巢恶性肿瘤临床干预前深静脉血栓发生的危险因素分析

在卵巢恶性肿瘤深静脉血栓形成单因素分析中，年龄、民族、BMI及大量腹水、肿瘤标志物CA125及HE4和特殊病理类型透明细胞癌（连续变量以中位数为分组标准），差异无统计学意义（P > 0.05）;肿瘤体积大、肿瘤分期晚及高水平血浆DD比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。在多因素分析中，血浆DD水平≥1000 ng/mL是未治卵巢恶性肿瘤深静脉血栓发生的危险因素（OR > 1，P < 0.05）。见表2。

3 讨论

静脉血栓形成的机制是体内凝血和纤溶系统成分异常导致凝血-抗凝失衡。在凝血过程中，纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成交联纤维蛋白，而DD作为交联纤维蛋白的重要特异性降解产物，其明显升高可直接反应血栓的形成。在卵巢恶性肿瘤患者中，下肢深静脉血栓形成比较常见[9]，血栓脱落形成游离栓子可并发严重的急性肺动脉栓塞而危及生命，因此一直受妇科临床医师高度关注。

恶性肿瘤患者静脉血栓的发生率要明显高于非恶性肿瘤患者，大概有20%深静脉血栓形成与恶性肿瘤有关[10]。卵巢恶性肿瘤患者的血浆DD水平明显高于卵巢良性肿瘤患者，随着卵巢恶性肿瘤分期增加，血浆DD水平逐渐升高[11-12]。本研究采用血管超声检查和肺部CTA检查筛查了110例未治卵巢癌患者，深静脉血栓的发生率为15.5%。国外研究报道[8]卵巢癌深静脉血栓的发生率为16%～25%，但其中部分研究包括已经接受临床治疗的卵巢癌。本研究显示，无症状性深静脉血栓在临床干预治疗前的卵巢癌中具有较高的发生率，血浆高水平DD是深静脉血栓发生的高危因素。高水平血清DD是晚期卵巢癌的普遍特征，其与高水平卵巢肿瘤标志物血清CA125密切相关，并预示着卵巢癌患者的预后较差[13]。

单因素分析中，年龄、BMI、腹水、CA125水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），与Ebina等[8]研究结果一致。根据新疆地区多民族聚集特点，本研究危险因素分析增加少数民族项，分析结果差异无统计学意义（P > 0.05）。因临床上联合卵巢肿瘤标志物与DD检测可增加肿瘤的筛检阳性率[14]，本研究纳入HE4指标，结果显示差异无统计学意义（P > 0.05）。肿瘤体积大和分期晚往往与恶性肿瘤的预后直接相关，本研究上述两个因素在多因素分析中被剔除，提示其在卵巢癌深静脉血栓发生中可能只是干扰因素。但周琦等[15]认为，年龄、肿瘤体积及分期与DD水平均是卵巢癌术后深静脉血栓形成的危险因素。

相对于其他病理类型的卵巢癌，透明细胞癌也是卵巢癌深静脉血栓发生的独立危险因素[8，16]，包括无临床症状的未治卵巢癌和经临床干预治疗后的卵巢癌。研究显示可能是高表达的组织因子（tissue factor，TF）参与了卵巢透明细胞癌静脉血栓形成的发生发展[17-18]。TF是一种细胞膜糖蛋白，正常情况下不直接与血流接触，但一旦接触，就会激活凝血因子Ⅶ，促进血栓形成。本研究110例卵巢癌患者中，12例（10.9%）为透明细胞癌，可能是由于样本容量较小或人群差异，分析中未见其与静脉血栓形成明显相关。

下肢深静脉血栓形成分周围型、中心型和混合型3种类型，文中周围型下肢深静脉血栓发生明显多于中心型和混合型，与前期研究[19]结论一致，提示在卵巢恶性肿瘤中，周围型下肢深静脉血栓比较常见。ACCP9指出[4]，在外科术后应积极预防深静脉血栓的发生，其中妇科肿瘤患者属于高危人群，推荐采用压力梯度长袜、间歇性充气加压装置或给予预防性抗凝药物治疗。ACCP10指出[20]，肿瘤深静脉血栓发生患者应长期应用低分子肝素或口服抗凝药物治疗，但指南中未提出如何评估无症状性未治静脉血栓形成肿瘤患者。目前国内外常用的VTE评分模式为Caprini评分，但因婦科肿瘤患者均是高危人群，其在妇科肿瘤评分中具有一定的局限性。

由于研究人群资料呈偏态分布，文中未能行卵巢肿瘤标志物CA125、HE4与血栓特异性指标DD的相关性分析，可能与我院的血清CA125检测在高于600 U/mL、HE4检测在高于1500 pmol/L后无法显示具体数值有关，在今后的类似研究中需做相应的数据改良。

总之，本研究结果显示，卵巢恶性肿瘤患者在临床干预治疗前具有较高的深静脉血栓发生率，且临床症状一般不明显。高水平血浆D-二聚体是未治卵巢癌深静脉血栓发生的高危因素，卵巢恶性肿瘤患者是静脉血栓防治的重点对象，密切监测血浆DD水平在临床工作中具有重要意义。

[参考文献]

[1]? Timp JF，Braekkan SK，Versteeg HH，et al. Epidemiology of cancer associated venous thrombosis [J]. Blood，2013， 122：1712-1723.

[2]? Trujillo-Santos J，Nieto JA，Tiberio G，et al. Predicting recurrences or major bleeding in cancer patients with venous thromboembolism [J]. Thromb Haemost，2008，100（3）：435-439.

[3]? Chew HK，Wun T，Harvey DJ，et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival patients with common cancers [J]. Arch Intern Med，2006，166（4）：458-464.

[4]? Gould MK，Garcia DA，Wren SM，et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest，2012，141（5）：1369.

[5]? Li N，Zhang FB，Li BJ，et al. Combination of Preoperative D-Dimer and Platelet Distribution width Predicts Postoperative Deep Venous Thrombosis in Patients with Cervical Carcinoma [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2019，20（4）：1025-1029.

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