| 标题 | 黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体与生殖发育相关疾病的研究进展 |
| 范文 | 韦敬锡 庞晓霞 王俊利 [专家介绍]王俊利，医学博士、教授、博士/硕士研究生导师，现任右江民族医学院检验学院院长、附属医院生殖遗传实验室主任，兼任广西医师协会辅助生殖分会副主任委员、广西医院协会检验管理分会副主任委员。作为大学广西重点学科——右江民族医学院临床检验诊断学的学科带头人和博士点建设学科妇产学科的学科带头人，主要从事辅助生殖相关生殖障碍性疾病的临床分子精准诊断研究工作，主攻男性精子发生障碍的分子遗传学研究。现主持国家自然科学基金1项、省部厅级科研项目3项，发表论文60多篇，其中SCI收录14篇，出版著作教材3部，获自治区高等教育教学成果奖二等奖1项，广西科技进步二等奖1项、三等奖2项，市厅级科技奖励3项。先后荣获“广西青年岗位能手”“广西五四青年奖 ? ? ? ? 章”“广西青年科技奖”“广西高等学校千名中青年骨干教师培育人选”“广西医学高层次中青年骨干人才培养人选”“百色市拔尖技术人才”等荣誉称号。 【摘要】 黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）是生殖发育的重要调节剂，其在生殖发育中的重要作用提示若其功能出现异常将会导致相关生殖疾病。因此，围绕LHCGR在生殖发育中的作用及其与生殖疾病关系的研究进行综述具有重要意义。 【关键词】 LHCGR;生殖发育;生殖疾病 中图分类号：R711 ? 文献标志码：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.07.001 【Abstract】 ? Luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor（LHCGR） is an important regulator of reproductive development，and its important role in reproductive development suggests that if its function is abnormal，it will lead to related reproductive diseases.Therefore，it is of great significance to review the role of LHCGR in reproductive development and its relationship with reproductive diseases. 【Key words】 LHCGR;reproductive development;reproductive disease 黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）属于G蛋白偶联受体超家族中一个高度保守的亚家族即视紫红质类家族，其活性由激活腺苷酸环化酶的G蛋白介导，通过特异性结合促黄体生成素（LH）和绒毛膜促性腺激素（HCG）介导细胞内功能，对性腺发育、类固醇合成以及配子的形成具有重要的调节作用。只有在LHCGR功能正常的情况下人类生殖活动才能顺利进行，否则人类正常生殖发育过程中的某些环节将会受到影响，易引起女性不排卵、男性间质细胞发育不良等，从而导致相关生殖疾病。因此，本文主要围绕LHCGR在生殖发育中的作用及其与生殖疾病关系的研究进展作一综述。 1 LHCGR及LHCGR基因 LHCGR是由699个氨基酸组成的具有典型螺旋形结构的蛋白，其由两个功能单位组成，一是氨基端（N-）细胞外结构域，该结构域含有9个富含亮氨酸重复序列，在空间上形成一个马蹄状结构，在激素的识别和结合方面起着重要作用;二是七次跨膜结构域和细胞内、外环状结构各3个，以及细胞内的羧基端（C-）尾巴结构。受体结构的稳定性由跨膜结构域中两个高度保守的半胱氨酸残基形成二硫键来决定，LHCGR与G蛋白偶联受体超家族的其他成员具有高度同源性。细胞内的羧基端结构域简短但富含丝氨酸和苏氨酸残基，为磷酸化做准备，介導多种细胞生理功能。LHCGR主要位于性腺，由性腺中特定细胞表达，它在性腺中发挥与基本生殖功能相关的功能。 LHCGR基因是由11个或12个外显子和10个或11个内含子组成的单拷贝基因，这一组成在物种间是高度保守的，人类LHCGR基因位于2号染色体（2p21）的短臂上，由11个外显子和10个内含子组成，约80 Kb。其中，外显子1编码信号肽和N-末端半胱氨酸富集区，外显子1～10的剪接构成富含亮氨酸的重复结构域和铰链区N-末端，外显子11编码铰链区C-末端和由跨膜螺旋及连接环构成的整个蛇形类膜跨越结构域，以及C端胞内部分。LHCGR的主要转录起始位点位于ATG起始密码子上游176 bp范围内，启动子激活受Sp1结合位点和结合核孤儿受体的上游抑制基序的调控。LHCGR基因容易发生突变，突变包括激活突变和失活突变，激活突变比较集中，存在于第3细胞内环状结构、第6跨膜螺旋和第7跨膜结构，失活突变则比较分散，包括多个碱基插入或缺失导致的突变、错义突变和剪切位点的突变[1]。非编码区的突变通过影响mRNA的稳定性、microRNAs调控或潜在的剪接位点，进而调控基因的表达。 2 LHCGR在生殖发育方面的作用 在动物学研究领域，WANG等[2]的研究结果显示乙酰甲胺磷能下调大鼠未成熟睾丸间质细胞中LHCGR mRNA的表达，发现LHCGR的蛋白表达与LHCGR mRNA同步下调，故他们认为乙酰甲胺磷可能通过影响睾丸间质细胞LHCGR基因的转录，从而导致其蛋白质水平较低，其减少雄激素的分泌是通过干扰LHCGR的表达而实现。ZI等[3]选择了高产的金塘黑山羊和低产的藏山羊作为研究对象，对卵泡发育和闭锁相关基因的核苷酸和氨基酸序列进行分析，发现低产的藏山羊LHCGR基因发生了9个碱基的变化，导致翻译蛋白质的5个氨基酸被取代，认为这些氨基酸取代可能导致蛋白质结构构象的改变，从而影响卵泡分化和排卵过程中的信号通路。LEE等[4]通过观察经链脲霉素诱导的1型糖尿病小鼠模型下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）的受损情况、卵巢组织的改变以及卵母细胞的数量和质量、激素变化、胚胎发育受损情况，发现小鼠卵巢体积缩小，卵母细胞数量下降且均表现出纺锤体形成受损、线粒体膜电位降低和体外受精（IVF）后发育能力降低，血清孕酮下降，卵泡膜细胞的LHCGR蛋白表达下降，他们得出结论：控制不良的严重的1型糖尿病可能导致卵泡发育、卵母细胞成熟后期、黄体化和胚胎发育的损害，这与LHCGR信号传导密切相关，间接证明了LHCGR在生殖过程中的作用。LIU等[5]首次证明了HCG通过LHCGR信号通路直接增加斑马鱼体外排卵卵泡中adamts9的表达，LHCGR在促进斑马鱼体外排卵中起到了桥梁作用。 在人类的生殖发育中，LHCGR也发挥着至关重要的作用。男性的LHCGR主要在睪丸间质细胞膜表达，在胎儿发育过程中，LHCGR在胎盘绒毛膜促性腺激素刺激下，通过介导胎儿睾丸间质细胞雄激素合成的增加而发挥关键作用。如因母亲的HCG水平下降导致胎儿体内睾酮分泌不足，为使睾酮达到正常水平，胎儿体内的LHCGR非活性/活性比值会下降[6]。胎儿期的睾丸下降，LHCGR是不可或缺的角色，其在精子的产生和诱导男性化的作用同样不可小觑。LHCGR对女性胎儿的正常发育并不是必不可少的，它在女性方面的主要作用是参与合成雄激素前体，进而在促卵泡激素（FSH）的刺激和芳香化酶的作用下使雄激素前体转化成雌激素。LHCGR参与卵泡成熟、排卵以及黄体形成。孕妇孕早期升高的HCG刺激LHCGR生成，从而导致黄体期延长，孕激素水平随之升高。另外，可溶性LHCGR（sLHCGR）是血液中发现的LHCGR新的变异体，它可以增强和抑制HCG/LH的功能，IVF前可以通过检测血清和卵泡液中sLHCGR和LH-sLHCGR复合体，为患者提供能避免胚胎因素和卵泡过度刺激的更优的治疗方案，最终提高妊娠率[7]。较高水平的LHCGR mRNA表达与能够产生活产结果的胚胎的卵母细胞有关[8]。表达于子宫内膜的LHCGR可能在子宫内膜各阶段的基因表达中起作用，从而影响胚胎着床过程中的细胞环境[9]。 3 LHCGR与生殖疾病 LHCGR在生殖发育方面的重要作用提示若其功能出现异常将会导致相关生殖疾病，其在生殖疾病中的作用主要体现在大量的自然突变和单核苷酸多态性。 3.1 LHCGR与男性生殖疾病 LHCGR在男性性发育和生殖中的作用就已表明了它与男性生殖疾病有千丝万缕的关系，包括家族性男性性早熟、性腺功能低下性性腺功能减退、男性假性腺炎伴睾丸间质细胞发育不良等，其中以睾丸间质细胞发育不全（LCH）和家族性男性性早熟（FMMP）最为常见。 LCH是由LHCGR基因失活突变所致，是LHCGR基因突变中最常见的一种常染色体隐性遗传病，根据其临床表现可分为Ⅰ型和Ⅱ型[10～11]。早年研究曾报道一位18岁患有LCH的男性患者，其LHCGR基因外显子10纯合子缺失[12] 。一位被诊断为46，XY性分化异常伴LCH的患儿，其与父亲的LHCGR基因10号外显子为杂合点突变c.878C>A（p.S293X），与母亲的4号外显子为杂合点突变c.349G>A（p.G117R），认为c.349G>A（p.G117R）为致病突变，而c.878C>A（p.S293X）为可能的致病突变[13]。YAN等[14]对一位2.75岁的Ⅰ型LCH患儿家族进行了整个外显子测序，并通过Sanger测序验证了LHCGR基因中的变异，基因测序显示患儿LHCGR基因中具有复合杂合子变异，包括第4外显子（c.349G>A，p.Gly117Arg）的错义变异体和第10外显子（c.878C>A，p.Ser293*）的无义变异体。错义变异体位于LHCGR蛋白的第一个富含亮氨酸的重复结构域，这将影响配体识别和结合亲和力，从而影响蛋白质功能。另一文献报道LHCGR基因外显子6A的突变是异常基因转录的原因，导致睾丸间质细胞发育不全Ⅱ型[15]。此外，外显子6A中的SNPs与男性不育患者的睾酮水平有关[16]，携带LHCGR 6A rs68073206 GG基因型的男性睾酮水平比GT、TT基因型的高。 FMMP也是跟LHCGR基因密切相关的男性生殖疾病，核苷酸1624～1741被认为是导致FMMP的热点突变区，编码571～581之间氨基酸的第6跨膜螺旋热点区的突变常引起氨基酸的改变。DAUSSAC等[17]研究的FMMP突变为LHCGR D578H杂合子激活突变引起第203位碱基由C变为G，最终导致组氨酸代替578位天冬氨酸，与其他FMMP患者基因组D578H突变不同的是，此病例是从患者睾丸活检检测出的体细胞突变。另外，LHCGR A568V是巴西男性FMMP最常见的突变。FMMP具有遗传异质性，国内外均有病例证明，D546G突变引起的典型FMMP患儿同母异父的两个弟弟都有相同的突变位点，但他们并没有FMMP的临床表现[18]，而在国内，位于第11外显子的1703C>T杂合子突变所致的FMMP患者的父亲也检测到了相同基因位点的突变，其父亲青春期未出现发育异常[19]，说明还有其他因素可以解释核型和临床表现之间的关系。 3.2 LHCGR与女性生殖疾病 多囊卵巢综合征（PCOS）是妇女最常见的生殖内分泌疾病，事实上，LHCGR在女性生殖疾病的研究中也是以PCOS为首。在基因层面，LHCGR在PCOS中的作用主要体现为LHCGR基因的单核苷酸多态性，rs13405728和rs2293275是被研究得最多的两个位点，不同种族和民族的研究得到不一样的结果和结论。XU等[20]提出LHCGR rs13405728位点与PCOS具有相关性，哈灵侠[21]的研究也发现LHCGR rs13405728与PCOS有关，并且与睾酮升高和脂代谢紊乱等相关，一项Meta分析[22]数据合并结果显示在总体人群中rs13405728与PCOS的发病存在相关性，此部分结果与GWAS一致，而在阿拉伯种族人群[23]和山东人[24]中未发现rs13405728与PCOS及其代谢表型的相关性。此外，LHCGR rs13405728不仅仅增加了PCOS的发病风险，其TT基因型也在一定程度上降低了PCOS患者体外受精及胚胎移植（IVF-ET）的成功率[25]。THATHAPUDI等[26]对印度人群PCOS患者的研究发现，LHCGR rs2293275基因多态性与PCOS相关，CAPALBO等[27]第一次发现在隔离群体中LHCGR基因多态性S312N（rs2293275）与PCOS患病风险具有显著的相关性，而在阿拉伯种族人群[23]、斯里兰卡人[28]和荷兰人[29]的研究未发现其相关性。目前，被证明与PCOS相关的位点还有在欧洲妇女中研究的rs10495960、rs7562215、rs4952923、rs4519576和rs7562879[30]以及阿拉伯妇女中的rs7371084和rs4953616[23]。提示LHCGR基因可作为鉴别PCOS发病风险的相关分子标志物，其基因多态性可为不同种族人群PCOS的病因学提供解释。除外单核苷酸多态性在PCOS中研究的这一重要内容，LHCGR低甲基化也是PCOS的潜在致病机制[31]，还有研究认为LHCGR基因是作为miRNA-592的靶点在PCOS中发挥作用[32]，LHCGR更是参与了一些通路或者与其他候选基因组成相关的信号传导通路参与PCOS的发生与发展[33～34]。在基因转录层面，OWENS等[35]发现具有多囊卵巢的妇女小窦卵泡中颗粒细胞的LHCGR mRNA表达升高，认为多囊卵巢中的卵泡阻滞可通过与卵泡生成和功能有关的关键基因的差异表达体现出来。其他研究也证实了LHCGR mRNA在PCOS患者卵巢颗粒细胞中的表达升高，而外周血中的LHCGR mRNA表达未见有明显改变[31]。在蛋白水平层面，免疫印迹的方法检测结果显示PCOS患者的颗粒细胞中LHCGR表达升高[33]，而血清或血浆中LHCGR的蛋白水平未见有关文献报道。 影响女性生育与健康的生殖疾病还有空卵泡綜合征（EFS）、卵巢刺激综合征、卵巢功能不全、卵巢抵抗综合征等，在LHCGR与这些疾病的研究中，有阳性结论亦有阴性结果。CHEN等[36]发现LHCGR 736C>T和846dupT两位点纯合子失活突变分别导致两位没有任何血缘关系女性发生EFS，而且她们的同胞姐妹均有不同表现的46，XY性发育障碍。虽然有几项研究表明，LHCGR失活突变可能导致女性的EFS或男性的LCH，但两性的EFS和LCH在此之前还没有在单一的人类谱系中被报道。正如YARIZ等[37]报道的两个EFS的姐妹发生了LHCGR N400S错义突变，但他们的父母和其他的兄弟姐妹没有此位点的突变，亦未出现相关的生殖性疾病。此外，外周血淋巴细胞LHCGR mRNA的表达与卵巢反应相关，并在卵巢刺激综合征患者中表达升高[38]。LHCGR基因的del709C纯合子移码突变与一个巴基斯坦家族的原发性卵巢功能不全有关[39]。 4 小结与展望 综上所述，LHCGR不管是在生殖发育或是在生殖疾病的发生发展中都扮演着极其重要的角色。其较特异性的作用部位主要是男性的睾丸和女性的卵巢，在男性精子的发生、女性卵泡发育和排卵以及男女性的第二性征的维持中发挥着举足轻重的作用。总的来说，关于LHCGR在生殖发育中作用的研究还相对单一表浅，多基因联合结合不同通路在生殖发育疾病发生发展中的机制研究仍需深入研究。 参 考 文 献 [1] QIAO J，HAN B，LIU B L，et al.A splice site mutation combined with a novel missense mutation of LHCGR cause male pseudohermaphroditism[J].Hum Mutat，2009，30（9）：E855-E865. 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