| 标题 | 无菌制剂无菌水平的影响因素 |
| 范文 | 王佳鑫 摘? 要：无菌保证水平，即SAL，Sterility Assurance Level，又称微生物存活概率。而对于无菌制剂来说，控制微生物污染是极其重要的。由于终端灭菌的制剂在生产过程中存在某种程度的微生物污染是不可避免的，为此对无菌保证进行数学性评估而提出了"无菌保证水平"。本文对无菌制剂无菌水平的影响因素进行综述。 关键词：无菌水平;影响;因素 无菌制剂是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大小容量注射剂。无菌物品是指物品中不含任何活的微生物，实际上无法证明产品中没有活的微生物存在，因为对于任何一批灭菌物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用实验来证实无菌保证水平，即SAL，Sterility Assurance Level，又称微生物存活概率。而对于无菌制剂来说，控制微生物污染是极其重要的。由于终端灭菌的制剂在生产过程中存在某种程度的微生物污染是不可避免的，为此对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平”。本文对无菌制剂无菌水平的影响因素进行综述。 1 无菌检查法的局限性 有报道显示，无菌检查时应用的培养液只适用于临床检验细菌与真菌，并非是多种真菌与细菌生长的最佳条件。无菌检查在《中华人民共和国药典》规定中属于抽样检查，无法100%检验整批产品，具有显著局限性。验证无菌检验方法是保障无菌检查结果可靠性及准确性，但产品绝对无菌这一结论则无法得出。 2 无菌制剂无菌水平的影响因素 无菌生产工艺就是必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法，并定期对无菌生产工艺进行验证，验证内容包括环境空气过滤系统有效性、工艺用水系统、设备和人员清洁及培养液模拟灌装实验等。微生物的来源主要有以下3种。 2.1 人员 人是洁净区环境的最大污染源，在无菌室由操作人员引起的污染将达到总污染原因的百分之九十五。人员几乎涉及到所有的生产步骤，接触和操作引起的污染仍是生产企业面临的主要问题。 2.2 工艺用水 注射用水与注射剂在生产过程中污染可能性最高的发热性物质就是细菌内毒素。细菌内毒素由革兰阴性菌产生，而水源性微生物绝大多数为革兰阴性菌。细菌内毒素为外源性致热原，它可激活中性粒细胞等，会使人致病甚至死亡，对药品质量产生不良的影响。细菌内毒素具有耐热性，需用干热灭菌（250℃，30min以上）才能去除。 2.3 环境 革兰阳性菌、革兰阴性菌是根据对细菌进行革兰氏染色的结果来区分的，如果将细菌作革兰氏染色，凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，菌体呈伊红色，称“革兰氏阴性菌”。空气中的微生物基本为革兰阳性菌，人体携带的常见葡萄球菌和唾液链球菌，而沃氏葡萄球菌、藤黄微球菌和芽孢杆菌均为常见环境菌。产生芽孢的细菌都是革兰阳性菌，芽孢对热、干燥、辐射、化学、消毒剂等理化因素均有强大的抵抗力。文献报道，对制药企业生产环境中分离的92株葡萄球菌菌种鉴定，结果表明92株葡萄球菌均为凝固酶阴性菌，可分为8个葡萄球菌菌种，其中表皮葡萄球菌污染率最高（27.2%）[1]。企业可以建立洁净区微生物数据库。建立洁净区微生物数据库是追溯产品微生物污染来源的有效方法，能够为无菌药品GMP生产过程制定有效的控制措施提供依据，并使其更有针对性[2]。 3 无菌安全水平提升的措施 3.1 人員培训 空气净化和物理隔离可以有效阻断大部分微生物的传播，但接触和操作引起的污染仍是生产企业面临的主要问题，加强对无菌操作人员的培训和管理是解决这一问题的关键[3]。无菌操作技术是加强无菌制剂生产过程中无菌控制、保障无菌制剂质量的有效方法[4]。目前已无菌制剂生产企业均建立了完善的质量管理体系，能否全面、细致、周到地执行和实施GMP有效执行是关键。GMP培训是提高药品生产企业人员素质、保障员工掌握本岗位的基本理论知识、操作规程和实际操作技能的有效手段。应对员工开展各类培训，对不同员工所在岗位需要掌握的知识和技能进行针对性培训，确保企业人员能明确掌握岗位的实际操作技能、操作规范及基本理论知识，从而能使药品质量的基础得到保证。同时反思现行的无菌培训，要经常对员工进行药害事件的宣传教育工作，增强责任心，使其在工作中自觉地按照标准操作规程操作。 3.2 工艺用水 企业内部应设立警戒水平及纠偏限度，以便及时发现不良趋势，确保水系统的细菌内毒素水平和微生物污染水平得到有效的控制。 3.3 环境管理 环境管理的主要思想是防止空气、设备、设施以及操作人员的污染和交叉污染。环境监测包括悬浮粒子、空气浮游菌、沉降菌、设备和设施表面的微生物以及操作人员的卫生状况监测等。沉降菌、浮游菌及表面微生物这3种监测的原理是不同的，针对不同的微生物，不能完全相互替代。沉降菌是用标准提及的方法收集到的活微生物粒子，通过专用的培养基，在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。浮游菌（英文名：airborne microbe）就是指悬浮在空气中的活微生物粒子。表面微生物：是指在正常的环境下，物体体表及或与外界相通的腔道中，都存在着不同种类和数量的微生物，可以是自身产生的，或者通过接触、空气气流而传播。通过对洁净室/区空气、设备、设施表面以及操作人员表面微生物的采集、鉴别可了解洁净室的清洁、消毒步骤的有效性或缺陷性。 3.4 注重无菌生产工艺验证 要定期进行培养液模拟灌装验证，使用培养液作为药品的替代品进行无菌模拟生产，证明经过完整的生产过程，对无菌工艺进行验证。无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。培养基模拟灌装验证试验最少在线灌装3批，每瓶产品均应进行无菌检查。除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量QOS商灭测试。 3.5 现场监督 现场监督是质量保证（quality assurance，QA）的一部分。QA人员的主要职责就是对生产全过程进行控制，为了满足品质的要求而进行的全面有效的质量管理活动。QA人员工作的性质就是要找别人的缺点与不足，纠正生产过程中出现的差错及不规范行为，做到防患于未然。QA人员不仅是对不规范行为进行扣罚还要能和操作人员共同分析问题，从根本上帮助操作人员解决问题，得到操作人员的理解和尊重。 参考文献 [1]李琼琼，宋明辉，秦峰，刘浩，杨美成.制药企业生产环境中污染葡萄球菌菌种鉴定方法的比较评价及毒素基因调查分析[J].中国医药工业杂志，2019（04）. [2]户美玲，陈佩，严东珍，孟丽.建立洁净区微生物数据库与无菌药品GMP生产过程控制的探讨[J].微生物学免疫学进展，2013（03）. [3]范一灵，冯震，钟玮，杨燕，蒋波，房蕊，鲍英，徐伟东.无菌药品生产企业核心区微生物污染调查与分析[J].中国药事，2014（06）. [4]崔菊霞.无菌操作技术在无菌制剂生产中的应用[J].中国药事，2013（02）. |
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