基于微流体的桌面生物反应器生产效率为传统生物反应器七十倍

    

    “用铅笔绘图需要一笔笔画出每一个线条，直至图形完成。而印章只要印一次，想要的图形就出现了。”

    生物制造是可持续获取材料的最有效方式，通过生物制造生产疫苗或者其他药物对于满足社会的治疗需求和遏制健康威胁更是至关重要。

    然而，开发生物产品的意愿与市场上现有工具的能力之间并不能完全匹配。目前，生物质生产方法效率低下，若要真正实现使用替代资源来生产人类需要的生物质，生产生物质的装机容量应增加至少数百倍。

    

    通过不断升级工艺研发与生物制造的技术平台，能够极大缩短生物工艺研发和生产的周期，优化生物制造过程。实现快速研发的核心设备是新型生物反应器。

    生物反应器是指任何提供生物化学反应的适当环境或工程设备。通常是指利用酶或生物体使装置具有模拟生物的功能，可在细胞外进行生化反应，在模拟的过程中既可进行有氧反应也能进行无氧反应。在组织工程、生化工程、医药生产等应用上是相当重要的装置。

    目前，应用3D打印设计复杂的生物反应器成为升级生物制造平台的有效手段之一。

    在学术界，麻省理工学院和印度马德拉斯理工学院的研究团队利用3D打印技术创建了一个可重复使用且易于调整的“微流控生物反应器”;克里特大学的研究人员通过3D打印获得用于DNA复制目的的生物反应器;康奈尔大学的研究人员则通过3D打印了一个能够制造合成肠子的微观生物反应器。

    产业界则稍显平缓。近日， 一家阿根廷生物技术公司St?mm Biotech刚刚完成了1700万美元的A轮融资，并宣布该资金将用于开发其下一代3D打印生物反应器，为商业化做准备。

即插即用的桌面生物反应器

    传统工业规模生产使用巨大的消毒罐作为生物反应器，罐内装有培养基，用来培养某种类型的细胞或微生物。生产过程中，需要使用电动仪器进行搅拌，使用冷却剂保持所需温度，并提供适量的氧气以支持细胞培养物生长。

    2014年， YuyoLlamazaresVegh和Federico DAlvia Vegh联合创立了St?mm Biotech，一直以来，公司的愿景是使生物制造变得简单、可扩展和可重复。两位创始人均毕业于阿根廷顶尖学府，拥有包括微生物学、合成生物学、纳米技术和微流体等多学科背景。

    随着现代生物制造产业的加速形成与扩展，一个大规模的生物制造产业即将到来。生产效率低下是生物技术行业中“扩大规模”的主要限制，也是St?mm Biotech想要解决的问题。

    

    所谓“工欲善其事，必先利其器” ， 基于以上原因， St?mmBiotech着手开发基于微流体的桌面生物反应器。

    St?mm计划将整个生物反应器缩小为一体化、即插即用的桌面单元。该生物反应器由三个微流控设备组成，包括Cell line-on-a-chip、Bioreactor-on-achip和The Bubble-Free-Bioreactor。

    Cell line-on-a-chip提供持续的可用细胞流来启动反应过程;Bioreactor-ona- c h i p可以在线实时校准培养基、p H值、溶解氧和细胞密度等参数;T h eBubble-Free-Bioreactor是一个用多孔生物材料打印的无气泡微生物反应器。

    其中，无气泡微生物反应器需要具备多个微通道，这些微通道使细胞处于连续的、单向的、层状的流动状态，可以让细胞、培养基和气体之间完美混合，始终处于最佳状态，不断繁殖。

    具备多个微通道的无气泡微生物反应器工艺复杂，需要借助3D打印技术进行制造，然而市场上暂无匹配的生产设备。综合考虑需求和自我研发能力后，St?mm Biotech决定自己动手研发并成功推出3D打印机Sclereid。

    Sclereid3D打印机采用专有的“砖印技术”，利用了同时打印数百万个点的优势，兼具激光打印机的精度和多功能性。Sclereid配备了29升的打印量，能够每秒打印5.9亿个大小为6 微米的像素， 每层的像素数高达9.83亿。能够在不影响精度尺寸的情况下提供大的表面区域。

    同时，St?mm还开发了与Sclereid3D打印机相匹配的设计软件C?ster。

    C?ster使能够对生物反应器中大规模的微血管系统进行可视化、设计和渲染，然后生成图像（几乎任何分辨率的） ， 将信息发送至Sclereid3D打印机可以进行实时打印，或建立一个图像库以便以后打印。公司表示，C?ster可以模拟出一个总容积为1600万升的微血管系统，相当于生物制药的全部装机容量。

    有了Sclereid 3D打印机，公司能够根据培养活细胞或其成分（ 例如细菌、酶） 不同“即插即用”打印所需的生物反应器。这样一来，桌面生物反应器制作完成。

    据公司官网显示， 与传统生物反应器相比， 它的外型缩小了200倍， 处理量在100倍～400倍之间，生产效率将达到传统生物反应器的70倍。该平台将实现哺乳动物细胞的连续和自主生产。

    但是目前与大多数大型生物反应器相比，它的运行规模仍然较小。St?mm的生物反应器可以达到约30升的产量，而不是工业规模上常见的数千升。不过，公司确实声称其核心概念可以扩展到大约5000升。

    

    尽管该技术具有潜力，但St?mm仍处于商业化的早期阶段。St?mm Biotech已经完成了用于微细加工、细胞系开发、生物工艺优化和中试规模认证的生物设施搭建，在此次融资的支持下， 将继续开发一站式解决方案，使抗体和细胞疗法的生物制药管道从发现到商业化成为可能。

    目前它正在与一家专注于生产生物仿制药的欧洲生物制药公司合作，并表示它有五个潜在的新合作伙伴正在筹备中。该公司计划在2022年进入“试点规模”。

基于合成生物学的3D打印技术

    3D打印可能是时下先进制造技术中最热门的话题。最开始，3D打印主要应用于工业产品开发中制作产品原型，包括生活用品、饰品、服饰、武器，甚至是建筑，但近两年它在许多其它领域取得进展。

    业内人士表示，3D打印和合成生物学的结合是一种可持续的策略，可以制造以预编程方式运行的生物对象和系统。许多微生物已被基因工程改造为细胞工厂，用于使用发酵进行化学物质的生物合成，而使用这些细胞对活体材料进行3D打印可能会导致生物制造的新范式。

    2021年8月，Humane Genomics宣布将基于合成生物学开发能够精确靶向癌细胞的病毒。不是编辑，而是可以从“零”开始设计病毒。

    公司首席执行官表示：“我们可以根据计算机设计的A、G、C、T碱基信息，进行3D打印或合成DNA片段。”

    使用CRISPR基因编辑来工程化自然产生的病毒可能需要数周和数千美元， 与CRISPR工程化病毒的方法不同，这一创新平台可以在一周内制造出新的病毒，成本只需要几百美元。该公司正在开发其第一个溶瘤病毒疗法，用于骨癌、肝癌、小细胞肺癌和胶质母细胞瘤。

    2021年11月发表在《自然·通讯》期刊上的一篇研究中，美国东北大学合成生物学家、论文作者奈尔·乔希表示，与混凝土或塑料浇筑的结构不同，理想状态下，由微生物墨水打印的结构能适应环境因素并能再生。这种墨水可能会被用作一种自我再生的物质，以帮助在其他行星以及地球上建造居所。

    这种微生物墨水完全由经过基因改造的大肠杆菌产生。从细菌培养物中生长出的墨水，也是由活的细菌细胞组成，收集到的墨水像明胶一样坚固，可以接入3D打印机并打印成活的结构，这些结构不会进一步生长会保持被打印的样子。目前，相关材料还在开发中。