活血接骨止痛凝胶膏基质配方研究
武爱玲 赵新杰
摘要：目的 研究活血接骨止痛凝胶膏基质的配方。方法 以活血接骨止痛凝胶膏的黏附力和外观综合得分为指标，采用正交试验优选基质配方，同时对成型工艺进行考察。结果 最佳基质配比为卡波姆∶西黄蓍胶∶明胶∶甘油=3.5∶2∶2.5∶30。按优选成型工艺制得质量合格的活血接骨止痛凝胶膏。结论 本研究所得配方制备活血接骨止痛凝胶膏方法简便，黏附性强，敷贴舒适。
关键词：活血接骨止痛凝胶膏；正交试验；基质配方
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.02.028
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）02-0100-03
Study on Matrix Prescription of Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment WU Ai-ling1， ZHAO Xin-jie2 （1. Henan Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital， Luoyang 471002， China； 2. Henan Luozheng Pharmaceutical Factory， Luoyang 471013， China）
Abstract： Objective To study matrix prescription of Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointmen. Methods Adhesive force and appearance synthesis score were set as evaluation indexes. Orthogonal test was used to optimize the matrix prescription and investigate the forming process. Results Optimum matrix ratio was as following： carbopol： tragacantha：gelatin：glycerol should be 3.5：2：2.5：30. The qualified Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment was prepared under the optimal process. Conclusion The preparation of Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment is with good adhesion； the application is comfortable； preparation is simple.
Key words： Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment； orthogonal test； matrix prescription
活血接骨止痛膏由当归、生地黄、大黄、独活、羌活等22味中药组成，具有活血祛瘀、消肿止痛、接骨续筋等功效，用于创伤骨折、软组织损伤、劳损性腰腿痛等各种痛症。原活血接骨止痛膏是橡胶膏剂，所用辅料较多，载药量小，透皮吸收差，环保效益差，成本高。且原制备工艺和质量标准均较简单，技术含量低。而凝胶膏剂采用高分子水溶性基质，有利于药物透皮吸收，其透气性、保湿性、黏着性均要
优于传统的橡胶膏剂[1-2]。鉴于上述情况，考虑将其制备成凝胶膏剂，以克服原剂型的不足。
本试验在确定药材提取工艺的基础上，通过预试验选择卡波姆、明胶、西黄蓍胶作为骨架材料，选择甘油作为保湿剂，以凝胶膏剂的黏附力、外观综合评分作为评价指标，采用正交试验法优选其配比，从而确定活血接骨止痛凝胶膏剂的最佳成型工艺。
1 仪器与试药
78-1型磁力搅拌器（金坛市荣华仪器制造有限公司），电子分析天平（瑞士METTLER AE200），HPX-150B恒温恒湿箱（上海悦丰仪器仪表有限公司），涂布器与黏附力测试器为自制。
卡波姆（武汉东康源科技有限公司，批号20131210），明胶（沧州学洋明胶有限公司，批号20110903），西黄蓍胶（中国医药集团上海化学试剂公司，批号F20100302），甘油（天津科密欧化学试剂开发中心，批号20120209）；水为纯化水。当归、生地黄、大黄、独活等22味饮片均由洛阳康鑫中药饮片有限公司提供，经检测符合2010年版《中华人民共和国药典》规定。
2 方法与结果
2.1 活血接骨止痛凝胶膏提取工艺
取当归、生地黄、大黄、独活等19味中药饮片，加8倍量75%乙醇回流提取3次，每次1.5 h，合并回流液。乳香、没药等3味药材，加10倍量90%乙醇回流提取3次，每次1 h，合并回流液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.20（60 ℃）的浸膏。
2.2 活血接骨止痛凝胶膏基质制备工艺
2.2.1 正交试验设计 根据文献资料[3-4]与预试验结果，采用正交试验法对卡波姆、西黄蓍胶、明胶、甘油的用量进行筛选，因素水平见表1。
2.2.2 凝胶膏剂基质的制备 按100 g膏样量配料，将上述辅料撒在一定量水中，充分溶胀后，搅匀，用碱调至适宜的pH值至近中性，加水至规定量，搅匀，摊涂于一定大小的无纺布上，摊涂膏量一致，以保持各片厚度相同。
2.3 评价指标及检测方法
以凝胶膏剂的黏附力得分、外观评分作为评价指标，外观评分以赋形性、剥离性、膏体均匀性、可涂布性、皮肤追随性为考察指标，分别计分，黏附力得分与外观评分之和为综合评分[5-7]。
2.3.1 黏附力 按照2010年版《中华人民共和国药典》（一部）附录Ⅻ E贴膏剂黏附力测定法第一法测定，取供试品3片，去除防粘层，置于与水平面成30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm和下部15 cm用0.025 mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5 cm膏面，用不同规格的钢球自斜面顶端向下滚下，以能黏住的最大钢球号数作为初黏力。钢球号数最大者黏附力得分为50分，其余按比例换算，黏附力得分=试验钢球号数×50÷钢球号数最大者。
2.3.2 赋形性 参照2010年版《中华人民共和国药典》（一部）附录Ⅱ，取凝胶膏1片，置37 ℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中30 min，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24 h，膏面无流淌现象者为10分，略有流淌现象者为7分，流淌现象明显者为4分。
2.3.3 剥离性 取成型凝胶膏5片，贴于洁净的玻璃上，置37 ℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中12 h，180°剥离，基本无残留者为10分，较易剥离、略有残留者为7分，难以剥离、残留严重者为4分。
2.3.4 膏体均匀性 所制备的膏体均匀、稠度适宜，涂布在无纺布上无颗粒状胶团、细腻、薄厚一致者为10分，涂布薄厚不一、有颗粒感、不细腻者为5分。
2.3.5 可涂布性 以基质在无纺布上容易涂布，涂布均匀，光滑平整为最佳，满分10分。
2.3.6 皮肤追随性 将成型凝胶膏贴于手碗背部，用力甩10下不脱落，为满分10分，甩9下脱落者为9分，其余依此类推。
2.4 正交试验
以制成总量100 g计，分别取各辅料，制成凝胶膏基质，按L9（34）正交表进行正交试验。正交试验结果见表2，方差分析见表3。
直观分析可知，各因素对总分的影响大小为A>D>C>B；以极值最小的B因素为误差项进行方差分析，结果表明，A、D因素影响显著，C因素无显著影响。确定A2B2C2D3为最佳处方，即卡波姆、西黄蓍胶、明胶、甘油在空白基质中的用量分别为3.5%、2%、2.5%和30%。
2.5 成型工艺
本品为剂型改良品种，凝胶膏单位面积所含药材量须等同于原橡胶膏量，经多次验证试验比较后，认为凝胶膏的摊涂量以每80 cm2摊涂11 g膏料为佳。根据提取流浸膏的状态，需对甘油用量进行微调。最终形成成型工艺为：按卡波姆3.5%、西黄蓍胶2%、明胶2.5%、甘油25～35%的比例，称取各辅料，依次加入适量水中，搅匀，调节pH值至近中性，加水至规定量，搅匀。将提取后的流浸膏加入到由卡波姆等制成的计算量的基质中，使总量为11 kg，搅匀，制成涂料。涂膏，盖衬，切段，干燥，制成1000片（80 cm2/片），即得。
2.6 验证试验
采用优选的配方，制备3批凝胶膏剂，测定黏附力、外观评分，并进行综合评分，结果表明，按优选配方制备的凝胶膏剂数据之间差异不大，膏体均匀，具有良好的黏性和内聚力，弹性及柔韧性好，不易脱落，见表4。
3 讨论
本试验曾比较过以明胶或明胶、西黄蓍胶混合作为黏性剂的凝胶膏剂基质，发现黏度虽较大，但难以涂布，且外观不如添加卡波姆的基质细腻、柔软。
预试验曾考察了将甘油和丙二醇共同作为保湿剂，但丙二醇的保湿效果不如甘油，随着丙二醇比例的增加，基质油润性不够，膏体的内聚力下降，可摊涂性较差。
凝胶膏剂的含水量在很大程度上决定了基质的黏着性。水的用量影响膏体摊涂的难易，试验发现水用量少时，膏体可塑性较差。在成型工艺研究中，由于每批提取流浸膏的状态不同，故调整了甘油用量，以控制膏体含水量，最后确定甘油用量为25%～35%。
本试验对加入凝胶膏剂的基质配比和成型工艺进行优选，结果测试指标理想，技术指标有黏附力、赋形性、剥离性、膏体均匀性、皮肤追随性。该凝胶膏的透皮率、药效学和毒理学相关内容有待进一步研究。
参考文献：
[1] 毕建云，刘善新，王平.中药巴布膏剂研究新进展[J].西南中医药，2014， 27（1）：132-135.
[2] 董礼，徐希明，余江南.中药凝胶膏剂研究概述[J].中国药师，2011， 14（1）：129-132.
[3] 李明艳，胡丽芳.白芥平喘凝胶膏剂基质配比考察[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（22）：29-31.
[4] 张丽芬，刘志承，叶碧霞，等.活血舒筋巴布贴膏剂的基质优选研究[J].中国药业，2011，20（16）：48-49.
[5] 刘宣麟，何承辉，邢建国，等.复方没食子凝胶膏剂制备工艺优选[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（20）：39-42.
[6] 刘聪敏，白洁，杜守颖，等.均匀设计结合效应面法优选川芎凝胶膏剂基质处方[J].中国中医药信息杂志，2013，20（12）：64-66.
[7] 宣伟东，袁志仙，成熙.正交试验法优选生姜抗晕凝胶膏剂的制备工艺[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（7）：53-55.
（收稿日期：2015-04-22）
（修回日期：2015-05-12；编辑：陈静）
摘要：目的 研究活血接骨止痛凝胶膏基质的配方。方法 以活血接骨止痛凝胶膏的黏附力和外观综合得分为指标，采用正交试验优选基质配方，同时对成型工艺进行考察。结果 最佳基质配比为卡波姆∶西黄蓍胶∶明胶∶甘油=3.5∶2∶2.5∶30。按优选成型工艺制得质量合格的活血接骨止痛凝胶膏。结论 本研究所得配方制备活血接骨止痛凝胶膏方法简便，黏附性强，敷贴舒适。
关键词：活血接骨止痛凝胶膏；正交试验；基质配方
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.02.028
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）02-0100-03
Study on Matrix Prescription of Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment WU Ai-ling1， ZHAO Xin-jie2 （1. Henan Luoyang Orthopedic-Traumatological Hospital， Luoyang 471002， China； 2. Henan Luozheng Pharmaceutical Factory， Luoyang 471013， China）
Abstract： Objective To study matrix prescription of Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointmen. Methods Adhesive force and appearance synthesis score were set as evaluation indexes. Orthogonal test was used to optimize the matrix prescription and investigate the forming process. Results Optimum matrix ratio was as following： carbopol： tragacantha：gelatin：glycerol should be 3.5：2：2.5：30. The qualified Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment was prepared under the optimal process. Conclusion The preparation of Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment is with good adhesion； the application is comfortable； preparation is simple.
Key words： Huoxue Jiegu Zhitong Gel Ointment； orthogonal test； matrix prescription
活血接骨止痛膏由当归、生地黄、大黄、独活、羌活等22味中药组成，具有活血祛瘀、消肿止痛、接骨续筋等功效，用于创伤骨折、软组织损伤、劳损性腰腿痛等各种痛症。原活血接骨止痛膏是橡胶膏剂，所用辅料较多，载药量小，透皮吸收差，环保效益差，成本高。且原制备工艺和质量标准均较简单，技术含量低。而凝胶膏剂采用高分子水溶性基质，有利于药物透皮吸收，其透气性、保湿性、黏着性均要
优于传统的橡胶膏剂[1-2]。鉴于上述情况，考虑将其制备成凝胶膏剂，以克服原剂型的不足。
本试验在确定药材提取工艺的基础上，通过预试验选择卡波姆、明胶、西黄蓍胶作为骨架材料，选择甘油作为保湿剂，以凝胶膏剂的黏附力、外观综合评分作为评价指标，采用正交试验法优选其配比，从而确定活血接骨止痛凝胶膏剂的最佳成型工艺。
1 仪器与试药
78-1型磁力搅拌器（金坛市荣华仪器制造有限公司），电子分析天平（瑞士METTLER AE200），HPX-150B恒温恒湿箱（上海悦丰仪器仪表有限公司），涂布器与黏附力测试器为自制。
卡波姆（武汉东康源科技有限公司，批号20131210），明胶（沧州学洋明胶有限公司，批号20110903），西黄蓍胶（中国医药集团上海化学试剂公司，批号F20100302），甘油（天津科密欧化学试剂开发中心，批号20120209）；水为纯化水。当归、生地黄、大黄、独活等22味饮片均由洛阳康鑫中药饮片有限公司提供，经检测符合2010年版《中华人民共和国药典》规定。
2 方法与结果
2.1 活血接骨止痛凝胶膏提取工艺
取当归、生地黄、大黄、独活等19味中药饮片，加8倍量75%乙醇回流提取3次，每次1.5 h，合并回流液。乳香、没药等3味药材，加10倍量90%乙醇回流提取3次，每次1 h，合并回流液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.20（60 ℃）的浸膏。
2.2 活血接骨止痛凝胶膏基质制备工艺
2.2.1 正交试验设计 根据文献资料[3-4]与预试验结果，采用正交试验法对卡波姆、西黄蓍胶、明胶、甘油的用量进行筛选，因素水平见表1。
2.2.2 凝胶膏剂基质的制备 按100 g膏样量配料，将上述辅料撒在一定量水中，充分溶胀后，搅匀，用碱调至适宜的pH值至近中性，加水至规定量，搅匀，摊涂于一定大小的无纺布上，摊涂膏量一致，以保持各片厚度相同。
2.3 评价指标及检测方法
以凝胶膏剂的黏附力得分、外观评分作为评价指标，外观评分以赋形性、剥离性、膏体均匀性、可涂布性、皮肤追随性为考察指标，分别计分，黏附力得分与外观评分之和为综合评分[5-7]。
2.3.1 黏附力 按照2010年版《中华人民共和国药典》（一部）附录Ⅻ E贴膏剂黏附力测定法第一法测定，取供试品3片，去除防粘层，置于与水平面成30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm和下部15 cm用0.025 mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5 cm膏面，用不同规格的钢球自斜面顶端向下滚下，以能黏住的最大钢球号数作为初黏力。钢球号数最大者黏附力得分为50分，其余按比例换算，黏附力得分=试验钢球号数×50÷钢球号数最大者。
2.3.2 赋形性 参照2010年版《中华人民共和国药典》（一部）附录Ⅱ，取凝胶膏1片，置37 ℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中30 min，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24 h，膏面无流淌现象者为10分，略有流淌现象者为7分，流淌现象明显者为4分。
2.3.3 剥离性 取成型凝胶膏5片，贴于洁净的玻璃上，置37 ℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中12 h，180°剥离，基本无残留者为10分，较易剥离、略有残留者为7分，难以剥离、残留严重者为4分。
2.3.4 膏体均匀性 所制备的膏体均匀、稠度适宜，涂布在无纺布上无颗粒状胶团、细腻、薄厚一致者为10分，涂布薄厚不一、有颗粒感、不细腻者为5分。
2.3.5 可涂布性 以基质在无纺布上容易涂布，涂布均匀，光滑平整为最佳，满分10分。
2.3.6 皮肤追随性 将成型凝胶膏贴于手碗背部，用力甩10下不脱落，为满分10分，甩9下脱落者为9分，其余依此类推。
2.4 正交试验
以制成总量100 g计，分别取各辅料，制成凝胶膏基质，按L9（34）正交表进行正交试验。正交试验结果见表2，方差分析见表3。
直观分析可知，各因素对总分的影响大小为A>D>C>B；以极值最小的B因素为误差项进行方差分析，结果表明，A、D因素影响显著，C因素无显著影响。确定A2B2C2D3为最佳处方，即卡波姆、西黄蓍胶、明胶、甘油在空白基质中的用量分别为3.5%、2%、2.5%和30%。
2.5 成型工艺
本品为剂型改良品种，凝胶膏单位面积所含药材量须等同于原橡胶膏量，经多次验证试验比较后，认为凝胶膏的摊涂量以每80 cm2摊涂11 g膏料为佳。根据提取流浸膏的状态，需对甘油用量进行微调。最终形成成型工艺为：按卡波姆3.5%、西黄蓍胶2%、明胶2.5%、甘油25～35%的比例，称取各辅料，依次加入适量水中，搅匀，调节pH值至近中性，加水至规定量，搅匀。将提取后的流浸膏加入到由卡波姆等制成的计算量的基质中，使总量为11 kg，搅匀，制成涂料。涂膏，盖衬，切段，干燥，制成1000片（80 cm2/片），即得。
2.6 验证试验
采用优选的配方，制备3批凝胶膏剂，测定黏附力、外观评分，并进行综合评分，结果表明，按优选配方制备的凝胶膏剂数据之间差异不大，膏体均匀，具有良好的黏性和内聚力，弹性及柔韧性好，不易脱落，见表4。
3 讨论
本试验曾比较过以明胶或明胶、西黄蓍胶混合作为黏性剂的凝胶膏剂基质，发现黏度虽较大，但难以涂布，且外观不如添加卡波姆的基质细腻、柔软。
预试验曾考察了将甘油和丙二醇共同作为保湿剂，但丙二醇的保湿效果不如甘油，随着丙二醇比例的增加，基质油润性不够，膏体的内聚力下降，可摊涂性较差。
凝胶膏剂的含水量在很大程度上决定了基质的黏着性。水的用量影响膏体摊涂的难易，试验发现水用量少时，膏体可塑性较差。在成型工艺研究中，由于每批提取流浸膏的状态不同，故调整了甘油用量，以控制膏体含水量，最后确定甘油用量为25%～35%。
本试验对加入凝胶膏剂的基质配比和成型工艺进行优选，结果测试指标理想，技术指标有黏附力、赋形性、剥离性、膏体均匀性、皮肤追随性。该凝胶膏的透皮率、药效学和毒理学相关内容有待进一步研究。
参考文献：
[1] 毕建云，刘善新，王平.中药巴布膏剂研究新进展[J].西南中医药，2014， 27（1）：132-135.
[2] 董礼，徐希明，余江南.中药凝胶膏剂研究概述[J].中国药师，2011， 14（1）：129-132.
[3] 李明艳，胡丽芳.白芥平喘凝胶膏剂基质配比考察[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（22）：29-31.
[4] 张丽芬，刘志承，叶碧霞，等.活血舒筋巴布贴膏剂的基质优选研究[J].中国药业，2011，20（16）：48-49.
[5] 刘宣麟，何承辉，邢建国，等.复方没食子凝胶膏剂制备工艺优选[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（20）：39-42.
[6] 刘聪敏，白洁，杜守颖，等.均匀设计结合效应面法优选川芎凝胶膏剂基质处方[J].中国中医药信息杂志，2013，20（12）：64-66.
[7] 宣伟东，袁志仙，成熙.正交试验法优选生姜抗晕凝胶膏剂的制备工艺[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（7）：53-55.
（收稿日期：2015-04-22）
（修回日期：2015-05-12；编辑：陈静）
