樟芝治疗酒精性肝病研究进展

    诸戌娴 陈慧 胡晶

    摘?要：酒精性肝病患者的数目正以惊人的速度不断攀升，继病毒性肝炎后，已成为第二大肝脏疾病，目前人们对酒精性肝病的复杂发病机理已有了较为清晰的认识，但在治愈酒精的成瘾性、缓解酒精性肝病的症状、阻断酒精性肝病的发展等方面尚缺乏有效、安全的方法和药物。樟芝俗称牛樟芝、牛樟菇，其子实体和发酵菌丝体均具有良好的保肝护肝的生物活性，通过建立酒精性肝损伤的细胞模型，能克服动物实验个体差异的影响，更好地控制实验条件，低成本、高效率、有针对性地研究樟芝防治酒精性肝病的有效成分和机制。

    关键词：樟芝;酒精性肝病;药物筛选

    1 酒精性肝病的现状

    《2018年全球酒精与健康状况报告》指出中国终身戒酒率从2005年的50.9%下降到2016年的42.1%。北京302医院每年有超过4万名患有肝病的患者就诊，酒精性肝病患者的数目正以惊人的速度不断攀升，继病毒性肝炎后，已成为第二大肝脏疾病。肝脏是非常重要的解毒器官，也是非常脆弱的器官，它的损伤将会影响机体其他器官的受损和物质代谢的障碍。酒精对于肝脏来说也是一种毒性物质，持续性、大量地饮酒将导致酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD），根据发展进程，初期表现为酒精性脂肪肝，继而发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，这些症状可单独、并存或先后出现。

    人体摄入的酒精大部分在肝内通过乙醇脱氢酶和微粒体氧化酶两大系统进行代谢产生乙醛，引起病理活性反应，使蛋白质解聚或改变细胞膜的抗原性，从而影响肝细胞膜性状，造成肝细胞损伤。乙醛还可以激活肝脏中的特殊巨噬细胞——库普弗细胞生成大量细胞因子：如促炎因子肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1）导致中性粒细胞浸润并释放毒性代谢产物引起肝脏炎症。TNF-α能继而刺激肝细胞分泌炎性趋化因子IL-8，使中性粒细胞在肝脏炎症部位集中，从而加重肝细胞的损伤。此外TNF-α还能导致肝脏线粒体损伤，抑制线粒体功能，并激活TNF-α受体，启动一系列细胞内信使导致肝细胞凋亡。在乙醛的刺激下，库普弗细胞（Kupffer cell）生产的细胞因子还能激活肝星形细胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）大量合成细胞外基质，使胶原合成过多，引起肝纤维化，最终导致肝硬化[1]。

    乙醛在肝内还能进一步氧化生成乙酸，抑制三羧酸循环，使肝细胞内脂肪酸的β-氧化能力降低，过多的脂肪酸在肝细胞内堆积，形成肝细胞脂肪变性，即肝细胞胞质内出现大小不等的脂质空泡，常把细胞核挤向边缘。大泡性脂肪变性可伴有小泡性脂肪变性，多见于乙醇摄入量>140g/d的嗜酒者。小泡性脂肪变性是由肝细胞线粒体损伤和β-氧化障碍引起的。乙醛氧化所得的乙酸在氧化时由于耗氧量增加，使肝细胞严重缺氧，易发生坏死[2]。

    此外，目前普遍认为长期酗酒能促进肝炎病毒，尤其是丙型肝炎病毒的复制，如果酗酒合并丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染，肝癌的发生率可高达50%[3]，也就是说乙醇和肝炎病毒感染在肝癌的发生、发展过程中互相促进，相辅相成。

    虽然目前人们对酒精性肝病的复杂发病机理有了较为清晰的认识，但在治愈酒精的成瘾性、缓解酒精性肝病的症状、阻断酒精性肝病的发展等方面尚缺乏有效、安全的方法和药物，对酒精性肝病的预防和治疗已成为国内外学者需要共同攻坚克难的重要课题。因此，寻找药食同源、毒副作用小、安全性高的天然药物，并从中探究其防治酒精性肝病的生物活性物质及其药理活性作用机理，从而能尽早地阻断酒精性肝病的病理变化和发展就具有十分重要的现实意义和迫切需求。

    2 樟芝及其治疗酒精性肝病的研究进展

    樟芝（Antrodia camphorata），俗称牛樟芝、牛樟菇，只寄生于我国台湾省特有的常绿阔叶乔木牛樟树的腐朽芯材内壁或倒地枯死的牛樟芝木材的阴暗潮湿面。台湾高山族居民发现口含樟芝片或服用樟芝煎煮液后能起到神奇的解酒保肝作用。1773年，福建中医吴沙移居台湾后根据当地居民的经验，尝试将樟芝用于治疗肝痛、食物中毒、腹痛、腹泻、炎症、皮膚瘙痒和肝癌等病症，均取得了很好的疗效[4]。现代药理研究已证实牛樟芝子实体及其发酵产物均具有抗氧化、保护肝脏、治疗肝癌、抗炎、降血糖等功效。在台湾，牛樟芝的地位远远高于灵芝，不仅因为牛樟芝珍贵、稀有，更重要的是牛樟芝中的三萜类化合物含量是顶级赤芝的15倍，更是一般灵芝的30倍以上，正是牛樟芝中高达200种以上的三萜类化合物使其具有抗癌、保肝等功效。

    台湾学者发现：樟芝发酵液能预防四氯化碳（CCl4）引起的急性肝炎和慢性肝炎[5]，并且对四氯化碳和二甲基亚硝胺（DMN）诱导的大鼠肝纤维化疾病起到明显的改善作用[6]。研究表明樟芝发酵液可能是通过清除自由基、提高肝脏的抗氧化能力、抑制脂质过氧化、抑制炎症介质产生等多种途径去保护肝脏的。在防治酒精性肝病方面，国内有几项研究表明牛樟芝子实体和液体培养所得菌丝体均具有良好的预防大量饮酒导致的酒精性肝炎和脂肪肝的效果[7-10]。

    传统应用与现代研究均表明樟芝具有良好的保肝活性，但是樟芝发酵产物中保肝护肝的确切有效成分或组分及其作用机制有待进一步研究。台湾研究者曾利用疱疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）和脂多糖构建了小鼠暴猛型肝炎模型，随后利用动物模型从樟芝菌丝体的四氯化碳萃取物中分离和筛选出命名为Antrodin A～E的五种具有新结构的马来酸和琥珀酸的衍生物，并通过动物实验验证了这五种新物质确实是樟芝菌丝体中具有保肝和抗乙肝病毒作用的主要有效成分[11，12]。樟芝菌丝体中的这些新成分可以与同样具有保肝护肝功能的天然药物水飞蓟素相媲美。

    目前已有实验证明牛樟芝菌丝体可以显著改善急性酒精性肝损伤所导致的血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素的升高，同时还能显著改善急性酒精性肝损伤所导致的肝细胞的脂肪变性[13]。樟芝菌丝体中所含的多糖类和三萜类组分是其具有预防酒精性肝损伤的主要活性物质[14]。樟芝发酵液的成分非常丰富，除了大量的多糖和三萜外，还含有甾醇、酚类等物质，但是将樟芝菌丝体发酵液中的多糖类和三萜类等物质进行保肝活性成分的进一步分离、纯化及结构解析，以及进行药理学机理的研究还鲜有报道。

    3 结语

    樟芝的发酵生產已经得到较为深入的研究，从而可以保证樟芝发酵液原料的有效获取渠道。目前，已有学者通过构建酒精性肝损伤细胞模型来研究酒精性肝病的发病机理或筛选药物[15]。通过建立酒精性肝损伤细胞模型，能克服动物实验个体差异的影响，更好地控制实验条件，低成本、高效率、有针对性地研究樟芝防治酒精性肝病的有效成分和机制。结合中国的酒文化国情，传统民族保肝药物——牛樟芝，将其开发为防治酒精肝病的全新药物或保健食品，具有切实的实际需求和广阔的市场前景。

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    项目：本项目获得无锡市卫生健康委科研项目计划立项并得到资助（项目编号：Q201954）

    作者简介：诸戌娴（1982—），女，汉族，江苏无锡人，硕士，无锡卫生高等职业技术学校讲师，研究方向：微生物与生化药物研究。

    通讯作者：胡晶（1979—），女，汉族，山东济宁人，硕士，无锡卫生高等职业技术学校副教授，研究方向：药学。