“合成生物学”研究前沿与发展趋势

    李若彤

    摘 要：合成生物學研究（syntheticbiology）是一门新兴研究领域，是生命科学在21世纪刚刚出现的一个分支学科。合成生物学是分子和细胞生物学、进化系统学、生物化学、信息学、数学、计算机和工程等多学科交叉的产物。近年来合成生物学发展势头强劲，许多新的技术被应用到合成生物学领域，2010年人工合成生命的出现更是引起了舆论轰动和全世界的广泛关注。鉴于此，文章对合成生物学的研究进展与发展趋势进行了阐述，以供参考。

    关键词：合成生物学; 研究进展; 发展趋势

    中图分类号：R282.1 ?文献标识码：A ? ??文章编号：1006-3315（2019）03-012-002

    1.合成生物学主要研究进展和重要研究成果

    1.1利用合成生物学理念发展先进智能技术

    （1）人工构建细胞工厂与系统优化代谢流。CO2生物固定转化是地球有机碳源的根本来源，但转化效率有待提升。利用合成生物学技术，构建细胞工厂优化系统代谢流，创造或经过改造的新生物系统可以突破原有生物系统的限制，实现CO2的高效生物转化。例如利用蓝细菌与梭菌的固碳模块及其胞内的碳流与能量流分配规律设计的人工细胞，可利用光能、化学能将CO2高效转化为醇、酮、酸、烯等有机化合物;光能自养型的蓝细菌细胞工厂的设计和构建得到了快速的发展，经过改造的蓝细菌可以高效地合成乙醇，2，3-丁二醇，蔗糖等生物燃料及化学品。在分析—认识—设计—构建的研究策略指导下，不断提高自养细胞工厂的效率，为形成以CO2/CO为原料、转化合成大宗化学品的新路线、建立清洁、绿色、可持续的生物制造新模式奠定基础。

    （2）合成生物学推动下的工业生物技术。工业生物技术是利用微生物或酶将淀粉、葡萄糖、脂肪酸、纤维素等农业资源转化为化学品、燃料或材料的技术。工业生物技术的生产规模可达千万吨级。但其生产过程中微生物的高密度生长和呼吸产生的大量代谢热会导致系统升温、酸碱扰动、细胞活力下降等问题，需使用大量的冷却水和补加酸碱来控制微生物生长代谢，增加了过程控制的难度和成本。以生产生物材料聚羟基脂肪酸酯PHA为例，为了克服工业生物技术的这些弱点，利用合成生物学技术对底盘生物嗜盐菌进行系统改造，使其能在无灭菌和连续工艺过程中，利用混合碳源以海水为介质高效生产各种生物塑料前体，获得了超高PHA积累（92%），使生产工艺的复杂性大幅降低。

    1.2生物功能元件人工设计与智能组装

    （1）智能元器件的理性设计。合成生物学是以工程学理念为指导，通过整合生物学功能元件、模块、系统，对生命体进行有目的的设计、改造，使细胞或生物体具有特定新功能。例如通过人工信号控制目标蛋白的基因表达而构建的定制化哺乳动物细胞，已在实验室中用于对模式动物血糖水平的控制，如齐墩果酸调控定制细胞治疗小鼠糖尿病;胰岛素传感器定制细胞治疗小鼠胰岛素抵抗;光遗传学治疗小鼠糖尿病等。这其中人工生物功能元件与底盘的精确组装是关键一环，而功能元件的模块化和标准化是设计的基础。实现调控元件、表观遗传元件、功能酶元件、修饰元件、抗逆元件等分类设计规整及标准化是合成生物学的重要内容。

    （2）生物合成体系的理性设计和定向进化。天然产物是新药发现和发展的主要源泉。天然产物的生物合成研究为合成生物学提供了重要化学结构单元生物合成元件及修饰元件、有效的调控元件以及众多可操作的微生物细胞底盘。生物合成元件如莽草酸途径提供的多种取代的苯甲酸结构单元、甲基氨基酸单元和吡啶羧酸单元的合成模块等;各种修饰酶类如糖基化酶、酰基化酶、甲基化酶、氧化还原酶等;丰富的调控元件，可根据不同酶的催化效率进行差异化时空表达，从而实现原始底物在一系列酶的协同催化下高效转化为目的产物。

    2.合成生物学领域未来的主要研究方向和科学问题

    2.1未来合成生物学的主要研究方向

    未来应从“先进智能技术”“设计和构建生物功能元件”“人工设计与合成生物体系”等方面作为主要研究方向：

    （1）先进智能技术的开发和应用。内容包括：1.基因合成、基因编辑、基因组装新技术;2.基因密码子扩展及应用（利用非天然氨基酸设计关键酶等）。

    （2）人工合成生物体系的建立和重构。内容包括：1.基于合成生物对生命基础规律进行理解和探索;2.人造细胞重构原理及进化机制（人工多细胞体系，包括动物、植物、微生物等）。

    （3）生物元件挖掘及合成生物的高效应用。内容包括：1.代谢网络重构及其与底盘的适配性;2.合成天然及非天然产物（药物、生物材料等）。

    2.2未来“合成生物学”重点关注的科学问题

    具体而言，未来3—5年合成生物学研究应重点关注以下几个科学问题，通过多学科交叉开展原创性研究。

    （1）生物元件及隐性生物合成途径的挖掘与表征。以生物合成为基础揭示与阐明关键化学规律;生物元（器）件（群）在分子水平的精确表征与规范;建立高质量的重组微生物生产体系库及基因元件库;以生物元件为基础实现生物合成精准调控。

    （2）智能元器件及生物合成体系的设计及定向进化。基于功能基因和调控机制开发挖掘智能元件与调控网络;人工定向进化制造功能定制型生物元件;动态网络建模解析并优化生物合成体系的关键节点;根据需求重建代谢网络生物体系与智能合成系统。

    （3）功能分子人工合成通路及其与底盘的适配性。通过DNA组装及合成，对底盘细胞进行基因编辑，优化元件线路与底盘细胞;利用代谢工程及系统生物学方法对现有代谢通路进行人工改良;挖掘合成生命的系统集成与适配性规律;阐明生物底盘系统与外源元件交互作用理论。

    综上所述，我国正处于新一轮科技革命和产业变革的重大突破期、国民经济高质量发展的动力转换期、科技与经济发展的深度融通期、增强源头创新能力的重要攻坚期，合成生物学有望为我国在破解人类面临的健康、资源、环境、国防等领域的重大挑战提供新的解决方案，是将生物科技领域基础研究转化为实际社会生产力的关键科学技术，是现代科学最富前景的领域之一。

    参考文献：

    [1]凌焱，李玉霞，刘刚等.合成生物学的特征及应用[J]中国医药生物技术，2011，6（3）：209-213

    [2]楼铁柱.合成生物学发展回顾与军事应用前景展望[J]军事医学，2011，35（2）：81-87