低剂量异维A酸联合非剥脱点阵激光治疗寻常性痤疮疗效研究
李蕊联 周俊 陆美 李晓莉 刘艳 王梅 曾维惠 马慧群 肖生祥
[摘要]目的：探讨非剥脱点阵激光（Non-ablative fractional laser，NAFL）联合低剂量异维A酸治疗中重度寻常性痤疮的临床疗效和安全性。方法：本研究纳入了2015年1月-2018年8月在笔者皮肤科门诊接受治疗的中重度寻常性痤疮患者317例。每天口服10mg异维A酸，并接受单侧脸NAFL治疗5次。结果：低剂量异维A酸可以有效控制丘疹和结节病变（P<0.001）。与未治疗的单侧脸相比较，NAFL治疗的单侧脸黑头粉刺（P<0.05）和萎缩性厢车型瘢痕（表面瘢痕，P<0.05;深度瘢痕，P<0.01）均明显改善。口服异维A酸最常见的副作用是口干燥症和唇炎，与NAFL治疗相关的最常见副作用是治疗区域的轻度短暂性红斑和水肿。结论：NAFL联合低剂量异维A酸治疗中重度寻常性痤疮安全、有效。
[关键词]非剥脱点阵激光;异维A酸;寻常性痤疮;表面瘢痕;深度瘢痕;黑头粉刺
[中图分类号]R758.73+3? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2019）08-0052-04
寻常性痤疮是一种常见的慢性皮肤病，影响了全世界数百万人[1]。近年来，该疾病在中国的发病率有所增加[2]。痤疮患者会产生尴尬、焦虑和其他不良心理反应，特别在严重的顽固性痤疮患者人群中更为常见[3]。目前，各种剥脱性和非剥脱性激光用于痤疮的治疗[4]，这些治疗手段已证实对于轻度至中度痤疮均有效。一般对于中重度痤疮患者采用口服药物治疗，对于重度痤疮，包括炎症性结节和囊肿性痤疮目前不建议采用侵入性的激光治疗手段，
异维A酸在1982年被美国FDA批准用于中重度寻常性痤疮的治疗。在1～1.5mg/kg/d（60～90mg/d）的推荐剂量下，大部分患者表现出完全或接近完全缓解，并且在一个疗程完成后持续获益[5]。然而，在目前的治疗方案下，该药的副作用发生率仍然很高。此外，推荐剂量的异维A酸可以明显影响垂体激素的平衡[6-7]。最近的一项前瞻性研究发现，较低剂量的异维A酸（例如每天0.15～0.40mg/kg，或10mg/d）是有效且耐受性良好的治疗方法[8-10]。
与剥脱性激光相比，1 550nm非剥脱点阵激光（Nonablative fractional laser，NAFL）是一种新颖，安全有效的表皮修复治疗手段[11]，其可穿透皮膚深层，选择性地加热真皮组织。许多前瞻性研究都应用了NAFL治疗轻度至中度寻常性痤疮和痤疮瘢痕[12-13]。本研究旨在探讨1 550nmNAFL联合低剂量异维A酸（10mg/d）治疗中重度寻常性痤疮的临床疗效和安全性。
1? 资料和方法
1.1 一般资料：本研究纳入了2015年1月-2018年8月笔者医院皮肤科门诊接受治疗的中度至重度寻常性痤疮患者317例，年龄18～38岁，平均年龄24.16岁，痤疮持续时间2～8年，平均4年。Leeds痤疮分级系统评分6～12分，平均10.6分。本研究为前瞻性、个体内随机对照试验，随机分配患者一半面部接受激光治疗（A侧），另外一半不接受激光治疗（B侧）。纳入标准：①年龄≥18岁;②确诊为中重度寻常性痤疮者;③患者自愿参加本研究，并且签署了知情同意书。排除标准：①怀孕或哺乳期女性;②有增生性瘢痕或瘢痕疙瘩病史;③有异维A酸或其他类视黄醇药物治疗史;④有白癜风或湿疹病史;⑤既往接受过激光治疗者。
1.2 治疗方法：每位患者在激光治疗前30～45d接受低剂量的异维A酸（10mg/d）。采用波长为1 550nm的非剥脱式铒玻璃点阵激光（3D变频飞梭点阵激光，sellas.evo），能量范围1～120mJ，光斑密度可调范围25～256PPA，按压和扫描两种操作模式。根据皮损类型及部位选用合适的能量、光斑密度和光束形状及大小。治疗时选择按压操作模式，能量选择如下：粉刺15～20mJ，炎性皮损20～30mJ，瘢痕30～40mJ，局部较深瘢痕45～50mJ，光斑密度100～169PPA。间隔4周左右治疗1次，共治疗5次。治疗前外涂复方利多卡因乳膏60min左右，清洁皮肤，安尔碘消毒后进行1 550nm点阵激光均匀治疗1遍，局部严重部位加强1遍，治疗结束后立即敷医用冷敷敷料，外用冰袋冷敷60min，嘱患者术后注意保湿及防晒。治疗后3、6、9个月进行随访。
1.3 评估指标：在治疗前和每次随访时使用佳能5D相机（日本）拍摄患者面部的标准照片。每张照片由2名皮肤科医生使用修订的Leeds痤疮分级系统（Leeds acne-grading system）进行评估[14]。痤疮瘢痕的改善由另外2名皮肤科医生采用ECCA权重评分量表进行评估。ECCA评分以瘢痕的密集程度和性质为依据，客观地定量反映了痤疮瘢痕的严重程度。基于该评分量表，本研究定义瘢痕改善（%）为（治疗前ECCA评分-治疗后ECCA评分）/治疗前ECCA评分×100%[15]。口服异维A酸的不良反应、光治疗期间和之后的不适均采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）进行评估，范围0～10（0～2.5无;2.6～5.0轻度;5.1～7.5中度;7.6～10重度）。
1.4 统计学分析：采用IBM SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比（%）表示;计量资料采用组间t检验分析;计数资料采用χ2或Fisher检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2? 结果
2.1 治疗后A、B两侧的痤疮改善程度比较：经过5次激光治疗，所有患者的两侧面部均明显改善。B侧和A侧的平均Leeds痤疮分级系统评分从10.6和10.4分别降至5.8和3.5。A侧的降低程度明显高于B侧（P<0.05）（图1A）。A侧黑头粉刺的减少程度明显高于B侧（图1B）。两侧的丘疹和结节的数量没有明显差异（图1C，1D）。患者治疗前后面部改善情况见图2。
2.2 治療后A、B两侧不同类型痤疮瘢痕改善程度比较：治疗后，A侧的浅箱车（P<0.05）和深箱车型痤疮瘢痕（P<0.01）的减少程度均明显高于B侧，冰锥型和起伏型痤疮瘢痕无明显差异。见图3。
2.3 口服低剂量异维A酸的不良反应：在治疗和随访期间观察发现口干和唇炎是最常见的副作用，所有患者均能耐受。只有1例干眼症患者采用了滴眼液控制症状。此外，55.5%的患者面部潮红。所有患者的肝酶、胆固醇以及血清甘油三酯均正常。见表1。
2.4 非剥脱点阵激光治疗的不良反应：接受NAFL治疗后患者均会感到一定程度的不适，包括疼痛（100%）、灼热感（100%），红斑（94.5%）和水肿（88.9%）。水肿在24h内自行消失，其余的不良反应在1～3d内自行消失。所有患者均未发现任何长期不良反应。见表2。
3? 讨论
本随机对照研究的结果显示，低剂量异维A酸口服联合NAFL可能是一种治疗中重度寻常性痤疮安全有效的方法。结合以往的研究结果[9-10，16-18]，本研究结果表明低剂量异维A酸口服治疗可以减少结节、丘疹和囊肿性痤疮病变的数量，提示该药可用于治疗严重或持续性寻常性痤疮。但是，低剂量异维A酸治疗的剂量不同，做为每日、隔日或间歇治疗方案的一部分，有时服用剂量随着时间的推移而逐渐增加[19]。每一种方案均显示了严重痤疮病变的改善，但临床上应制定统一的标准。因此，需要标准的大样本和长期随访研究。
几项病例报道中描述了异维A酸治疗后自发性瘢痕疙瘩形成[20-21]。但是，Bagatin E等[22]的一篇综述纳入了9项有关口服异维A酸和激光治疗的研究，包括4项队列研究、3项病例系列研究和2个病例报道，只有2个病例报道描述了联合后有瘢痕疙瘩形成。其中1例患者接受了60mg/d的异维A酸，另1例患者接受了未知剂量的异维A酸。2017年，美国皮肤外科学会（American Society for Dermatologic Surgery，ASDS）发表了标题为《异维A酸应用期间及用后接受皮肤科手术的安全性》的共识建议[23]。该共识建议指出，针对近期接触异维A酸的患者进行表面化学换肤和非剥脱激光治疗不需要进行延期治疗。
以往的研究结果显示，组织学评估显示NAFL可以诱导Ⅲ型胶原蛋白的形成[24]。本研究结果显示，NAFL治疗侧的浅箱车和深箱车型痤疮瘢痕的改善程度均明显优于对照侧，该结果可能反映了NAFL诱导的胶原蛋白形成，这与Dreno B等[15]的研究结果一致，他们采用1 540nm点阵激光显著改善了痤疮瘢痕。组织学证据表明，NAFL可以减少皮脂腺的体积，抑制皮脂腺的分泌[25]。本研究结果显示，与单纯口服低剂量异维A酸相比较，联合NAFL治疗可以显著减少黑头粉刺。Yoon等[26]的研究结果显示，低剂量异维A酸联合1 550nm铒玻璃点阵激光治疗中重度痤疮取得了显著的效果。与Yoon等的研究不同，本研究采用了严格的筛选标准和疗效评价标准，以及相对固定的治疗方案。最重要的是，本研究将每一例患者的面部随机化分配为治疗侧或对照侧，从而为低剂量异维A酸联合非剥脱点阵激光治疗中重度痤疮提供了有价值的证据。
综上所述，口服低剂量异维A酸可有效控制丘疹和囊肿性痤疮皮损，而联合使用1 550nm的非剥脱铒玻璃点阵激光可以显著减少粉刺的数量及改善箱车型瘢痕。这种联合治疗方案对于中重度痤疮和痤疮瘢痕的改善，是一种安全有效的方法。
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[收稿日期]2019-03-14
本文引用格式：李蕊聯，周俊，陆美，等.低剂量异维A酸联合非剥脱点阵激光治疗寻常性痤疮疗效研究[J].中国美容医学，2019，28（8）：52-55.
