转移性肾癌免疫治疗的研究进展
石阳升 喻俊峰 尤祥云 杨锐
[摘要]肾癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂，临床无明显症状，多数肾癌患者检查时已确诊为晚期，手术治疗易出现复发转移。近年来随着医学技术的不断发展，免疫治疗在转移性肾癌治疗中已获得医学认可，其中免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等已被广泛应用于转移性肾癌患者的预后治疗中，且具有良好的效果。因此，本文将综述免疫治疗在转移性肾癌中的应用和研究进展。
[关键词]转移性肾癌;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;肿瘤疫苗
[中图分类号] R737.11? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2019）8（c）-0026-04
[Abstract] Renal cancer is a common malignant tumor in department of urology， and its pathogenesis is complex and clinical symptoms are not obvious. Most patients with renal cancer have been diagnosed as advanced stage at the time of examination. Surgical treatment is prone to recurrence and metastasis. In recent years， with the continuous development of medical technology， immunotherapy has been recognized in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Among them， immunological checkpoint inhibitors and cancer vaccines have been widely used in the prognostic treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma， and it has good effect. Therefore， this article will review the application and research progress of immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma.
[Key words] Metastatic renal cancer; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Tumor vaccine
腎癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，好发于中年群体，其发病机制尚不明显，无典型临床症状，部分患者可有腰痛、血尿及副瘤综合征，但往往确诊时已是晚期阶段，即发生癌转移[1-2]。且近年来生活节奏的加快和医学知识的匮乏导致该病趋向年轻化且有明显上升趋势，已成为当前社会的重大公共卫生问题，尤其是手术治疗已满足不了转移性肾癌的治疗，而转移性肾癌患者的中位生存期只有13个月，因此及时寻找一种有效的治疗方法极为重要[3-4]。
肾癌经过多数学者的大量研究终于取得重大突破，其发病机制被认为是一种免疫机制紊乱，即肾癌周围浸润着大量炎性细胞如T细胞、NK细胞、巨噬细胞等，此类细胞可通过树突状细胞（DC）的异变从而破坏患者机体的免疫系统[5-6]，且随着这种肾癌免疫学说的深入认知，涌出各种肾癌的免疫治疗方法，其中细胞因子白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α）是肾癌常见的治疗方式之一，具有良好的治疗效果，尤其是近年来免疫通路中免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗及靶向治疗为转移性肾癌患者带来福音[7]。
1转移性肾癌的免疫机制及免疫因子治疗
机体的免疫机制主要由细胞因子主导，可通过结合相应受体而达到相应的维稳状态，继而调节免疫应答[8]。其中LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞及IFN-γ等细胞因子在临床中反复试验，最后均不能改善转移性肾癌，而IFN-α及IL-2在治疗转移性肾透明细胞癌的客观反应率可达15%[9-10]。
IFN-α是机体免疫细胞产生的一种细胞因子，具有广谱抗病毒作用、免疫调节作用、抗肿瘤作用，故其可用于治疗相关癌症，相关研究显示，单药IFN-α治疗转移性肾细胞癌的有效率为5%～15%，完全缓解（complete response，CR）率为3%，中位总生存期为13个月，虽效果不显著，但也给肾癌患者的预后提供一种治疗思路[11]。而IL-2是具有多向性作用的细胞因子（主要能够促进淋巴细胞生长、增殖、分化），可刺激已被特异性抗原或致丝裂因数启动的T细胞增殖，对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用，能够活化T细胞及刺激各种炎性细胞的分泌[12]。周立文[13]的研究显示，给予肾癌患者一定剂量的IL-2治疗中，CR率分别为5%，部分缓解（partial response，PR）率为9%，中位响应时间为19个月。IFN-α、IL-2联合治疗肾癌患者，PR率为15%，1年无复发生存率为20%，5年生存率可达8%，由此表明两者联合使用效果更佳，进一步提示免疫治疗对肾癌患者具有一定的治疗效果和可行性，值得注意的是IL-2也是目前被美国食品药品管理局（FDA）批准的可用于转移性肾癌的细胞因子。
2免疫检查点抑制剂在转移性肾癌中的应用
2.1抗PD-1抗体
PD-1是存在于机体激活的T细胞和B细胞，其主要作用是抑制细胞的激活，但肿瘤患者由于肿瘤细胞会非正常分化和合成，从而导致机体的T、B细胞过度激活，促使PD-1高度表达，最终导致机体的免疫机制紊乱，T细胞合成失常，继而使肿瘤细胞四处扩散，使病情恶化，而抗PD-1抗体抑制剂是免疫哨点单抗药物，其主要机制是恢复部分T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞[14]，其中以纳武单抗最为常见，其是一种结合于PD-1的单克隆抗体，能够抑制PD-1的高度表达，维持集体的免疫系统正常，其在抗肿瘤治疗中效果显著[15]，Motzer等[16]开展的Ⅱ期临床试验显示，168例既往接受过1种以上抗血管生成药物治疗的转移性肾细胞癌患者随机接受低剂量（0.3 mg/kg）、中剂量（2 mg/kg）和高剂量（10 mg/kg）的纳武单抗治疗，最常见的不良反应是乏力、恶心呕吐，目前，纳武单抗已被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于肾癌的治疗。
尼伏单抗与纳武单抗的作用机制几乎一样，但其在2014年被美国FDA批准用于黑色素瘤患者，2015年被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌，是首个肺癌免疫疗法药物，但有关其对肾癌的治疗效果还在大规模临床试验中[17]。
2.2抗PD-L1抗体
PD-L1是PD-1的配体，其作用是促进具有抗原特异性的T细胞增生，其与PD-1结合可以传导抑制性的信号，减少T细胞的增生，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，从而提高其对肿瘤细胞的抑制，其在抗肿瘤治疗中效果显著[18]。
其中最常见的抗PD-L1抗体是阿替珠单抗，于2016年5月18日批准基因泰克公司的Atezolizumab注射液上市，在其Ⅰ期临床试验中，受试者为接受化疗后给予阿替珠单抗辅助治疗，结果发现客观缓解率（objective response rate，ORR）為14.8%，中位响应时间为17个月，1、2年的生存率分别为81%、58%，其最常见的不良反应为疲劳、食欲减退、恶心、尿路感染、发热、便秘。近期的两项研究显示，阿替珠单抗治疗肾透明细胞癌的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）分别为5.6和28.9个月，ORR在Fuhrman分级高的和有肉瘤样变的患者中分别为25%和33%，中位OS在既往接受和未接受TKI抑制剂治疗的患者中分别为20.6和29.1个月，同时发现阿替珠单抗的疗效与PD-L1的表达量成正相关[19-20]。
此外，派姆单抗（pembrolizumab）同样是抗PD-L1的单克隆抗体，其阻断机制与阿替珠单抗一致，即通过阻断PD-L1与其受体从而恢复T细胞的抗肿瘤效应，在以往的试验中，少数肾癌转移患者在接受派姆单抗的治疗中获得了高达3年的缓解率，最后达到CR，提示其效果可能比阿替珠单抗较好，并在深入研究及试验后，发现高剂量与低剂量的ORR分别为31%、24%，中位PFS为7.3个月，3年总生存率为52%，进一步表明高剂量的派姆单抗在治疗肾癌转移患者中的效果显著，提示部分患者在临床治疗中酌情增加剂量，并且在治疗后发现其不良反应为乏力，无明显毒副作用[21-22]。
2.3抗CTLA-4抗体
CTLA-4是一种白细胞分化抗原，也是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28竞争性结合共刺激分子B7，同时也可对T细胞活化时进行负性调节，有研究证实，缺乏CTLA-4的小鼠会死于致命的淋巴细胞增殖。因此，抗CTLA-4单克隆抗体应能抑制抑制性信号通路，使T细胞杀伤功能得以保持，故 CTLA-4被认为是一种新的免疫抑制药物[23]。
伊匹单抗是早年较为常见的一种单克隆抗体，在Ⅱ期临床试验中，61例转移性肾细胞癌患者被随机分到不同剂量伊匹单抗治疗，结果发现高剂量和低剂量用药组的ORR分别为12.5%和5.0%，且其作用机制不同于其他细胞毒药物，不会加重细胞毒药物的不良反应，但仍然会出现寒战发热、恶心头痛等不良反应，值得注意的是，伊匹单抗的疗效与药物的不良反应相关（发生和未发生3～4级自身免疫性毒性的患者的RR分别为30%和0%，P<0.05）[24]。
2.4联合用药
在治疗其他肿瘤（黑色素瘤）中，与单一阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4比较，联合阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4能够提高黑色素瘤患者的治疗效果。基于此研究结果，相关医疗机构将对肾癌联合用药治疗进行Ⅰ期临床试验，即纳武单抗联合伊匹单抗治疗肾癌患者，结果发现其ORR高达43%，中位响应时间为31周，其效果明显高于单药伊匹单抗治疗，并且基于此临床试验结果，相关医疗机构将对各抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体进行复方组合用药，但值得注意的是联合用药的效果仍难以预测，甚至可能因其毒副作用而限制了药物作用[25-26]。
此外，在肾癌的发展机制中，肿瘤细胞可诱导髓系来源抑制性细胞（MDSCs）从而损害效应T细胞功能，继而降低患者的免疫功能，而血管内皮生长因子（VEGF）则与MDSCs的合成有关，临床常通过VEGF抑制剂抑制MDSCs的合成，从而激活机体的免疫因子达到抗肿瘤的目的。因此，相关学者认为VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻断联合应用可能发挥其协同作用从而增强机体的免疫功能，并以此开展以VEGF抑制联合PD-1/PD-L1抗体治疗转移性肾癌的研究，即纳武单抗（2 mg/kg递增至5 mg/kg，每3周）联合舒尼替尼（50 mg/d，持续4周停2周）或帕唑帕尼（800 mg/d），结果其ORR为52%，效果较单药抗PD-1/PD-L1抗体更佳，但其中36%患者因不良反应（包括肝毒）终止治疗，因此，临床应重视联合用药的毒副作用。
3肿瘤疫苗在转移性肾癌中的应用
肿瘤疫苗是近年来肿瘤治疗的研究热点之一，其治疗原理是将肿瘤抗原以肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等形态置入患者体内，从而提高机体的抗肿瘤效应和免疫能力，最终抑制肿瘤的发展[27]。
其中以DC肿瘤疫苗最为常见，将肿瘤细胞与DC在体外结合形成DC-肿瘤细胞嵌合体，之后置入患者体内，起到激活被肿瘤抑制的免疫状态，在Ⅰ期临床试验中，13例肾癌患者接受DC-C-肿瘤细胞嵌合体免疫治疗，经过治疗和随访后发现ORR高达50%，生存时间为3～191个月，平均生存时间为59个月，其中有5例患者未缓解（NR），中位无进展期为8个月，未发现与治疗相关的毒副作用，部分患者有相关不良反应如发热、流感、呕吐等症状，提示肿瘤疫苗在转移性肾癌中的应用较佳。此外，在Ⅱ期临床试验中应用全细胞疫苗（AGS-003）联合舒尼替尼治疗晚期肾癌的中位PFS和OS分别为11.2和30.2个月，其治疗效果与上述的免疫检查点抑制剂相当，基于此临床结果，相关医疗机构进行动物造模试验，探讨其对肿瘤疫苗联合免疫检查点抑制剂用药治疗效果[28]。
