离子液体的生物活性及其在医学研究中的研究前景

2023.02.16

王芮黄琳宋文静王存鑫唐一梅

摘要：离子液体是一种具有特殊属性的化合物，可用于许多研究领域，得到科学研究者的广泛关注。本文综述了离子液体的抗菌活性、抗癌活性、生物降解及毒性，明确了离子液体可用于医药研究中。

关键词：离子液体;生物活性;抗菌活性;抗癌活性

离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子组成的一种低温熔盐，由于其独特的物理化学属性，如非常宽的液态范围、几乎无蒸汽压、溶解性、表面活性等的可设计性等[1-6]。目前，离子液体作为反应介质、催化剂、模板剂、萃取剂等均显示了良好的应用前景，特别是带有特定官能团的离子液体更是具备不可估量的优势。Rogers R.D.依据离子液体应用方向的发展，将其分为第一、二、三代离子液体[7]，第一代离子液体是可作为功能性溶剂的离子液体;第二代是可作为功能性材料的离子液体;第三代离子液体为具有一定生物活性、良好物理性质的离子液体，即通过选择具有不同性质的阴阳离子获得“可调”的物理化学性质，制备具有特殊生物活性、良好理化性质的离子液体，其属于第三代离子液体。近期，从美国食品与药品管理局的观点看，药物离子液体也许被认可[8]。

本文综述了离子液体的生物活性、抗菌活性、抗癌活性，旨在让更多的医药研究者关注离子液体在药物研究中的应用。

1 离子液体的生物活性依赖于有机体

据文献报道，离子液体不同级别的生物体都有影响，如从单一的蛋白质类到更高等的多细胞生物。

离子液体具有明显高的生物利用度，其生物活性从一个生物体到另一个生物体之间发生改变，但在所有的生物系统中，水起到了至关重要的。因此，水溶性与离子液体的生物活性有关，离子液体被称为“可设计的溶剂”，其溶解性与其结构密不可分，阳离子或阴离子的结构不同，其因具有不同的水溶性。

阴离子相同，阳离子不同，水溶性不同。如酰胺阴离子（NTf2ˉ）的离子液体，阳离子不同，其水溶性大小顺序如下：咪唑类﹥吡咯类﹥吡啶类﹥哌啶类，其受离子液体阳离子大小的影响，并在一定程度上受类芳香性的影响。阳离子相同，阴离子不同，其水溶性存在差别。小体积无机阴离子与咪唑阳离子构成的离子液体性质研究结果表明，如当阳离子为咪唑阳离子时，由于氯離子（Cl-），溴离子（Br-），和四氢硼酸盐阴离子（BF4-）与水分子强烈的相互作用，增加了对应离子液体的水溶性;疏水的六氟磷阴离子（PF6-）不能与水形成稳定的相互作用，导致其对应的离子液体的水溶性低。总之，离子液体的水溶性受阴阳离子与水相互作用的双重影响。

离子液体的生物活性被证实取决于其水化状态，并建立了临界水合数。每个离子周围大约有七个水分子，离子液体水溶液的生物效应与离子性质无关，前六个水分子与离子对形成强烈的相互作用。当水分子与离子液体比例不超过一到三时，离子液体溶液保留了极性离子网络。在稀溶液中，水分子包围离子液体网络，导致其拉伸，直至破坏。亲水性阴离子，如Cl-，留在水溶液中，而疏水、大体积的PF6ˉ在脂/水边界形成膜。在疏水性[NTf2]-的情况下，阴离子跟随咪唑阳离子进入脂质双层，并位于磷脂尾和磷脂极性之间的交界区域。

离子液体生物活性基础研究分析表明，其对生物体的依赖很强。因此，在常规离子液体[C4MIM][NTf2]的情况下，EC50的实验值为：500和1170μM培养HeLa和IPC-81细胞;30μmol·kg-1干土壤对跳虫的生殖抑制作用;50μM对藻栅藻的抑制作用;380μM对淡水浮萍生长的抑制作用。

2 离子液体作为抗菌和抗真菌药物

离子液体的抗菌活性很快引起了研究者的关注。当许多类型的离子液体抑制各种细菌和真菌物种的生长，离子液体的医学和工业潜力已经显现。咪唑、吡啶、吡咯烷、哌啶、铵离子和其他离子液体抑制致病性和非致病性细菌和真菌的生长。

从生物技术的方面分析，离子液体溶剂的毒性可能成为制约离子液体应用的问题。咪唑离子液体对益生菌-弗氏丙酸杆菌亚种有毒害作用;预处理木质纤维素生物质水解液中乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐（[C2MiM][Oac]）对啤酒酵母生长和产乙醇的抑制作用;小剂量（≤5%）加入1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑甲基膦酸酯，导致从呼吸到发酵的代谢转换;在较高浓度下，离子液体抑制酵母生长。

从医学角度来看，微生物对现有药物的不断进化是一个紧迫的问题，一种全新的可能的抗菌药物的研究，即有针对性地尝试开发用于医学目的的抗菌离子液体。如将氨苄西林离子液体与氨苄西林钠的活性进行比较清楚地表明：使用离子液体作为抗菌剂具有一定优势。更多的离子液体研究已经证明了令人意想不到的抑制效果，如低浓度[C16MIM]Cl对多药耐药热带念珠菌的生长具有强的抑制作用;而1-烷基-3-甲基咪唑氯化物、溴化物和碘化物对浮游和生物膜细菌和真菌均具有活性;1-烷基-3-甲基咪唑富马酸盐具有很高的抗菌潜力;具有偶氮阴离子的铵离子被认为是强有力的抗菌和抗真菌物质;羟胺离子液体类对金黄色葡萄球菌、伤寒沙门菌和霍乱弧菌等人体病原菌具有高度的活性，而磷菌素对眼部病原体具有广谱的抗菌活性。值得注意的是，三苯胺胺离子液体类，自组装成纳米结构，显示出对革兰氏阳性菌的有效活性。

然而，离子液体在医学中的广泛应用可能带来的负面影响不容忽视。离子液体耐受性增加是生物技术相关微生物的一个优势，在病原菌和真菌中，它可能成为一个重大的困难。

3 离子液体作为抗癌药物

一种物质的细胞毒性是其生物活性的一种形式，许多离子液体对各种细胞的细胞毒性的研究已被报道，涉及到无脊椎动物和脊椎动物的正常和癌细胞。

离子液体的细胞毒性取决于其结构，浓度从微摩尔到毫摩尔范围变化很大。研究者对常用阳离子进行比较发现，胆碱类离子液体在总体上表现出低的细胞毒性，当然，离子液体的毒性也受其他外部因素影响，如细胞类型。由于离子液体的细胞毒活性变得明显，研究者开始研究离子液体作为抗癌药物的可能应用。依据离子液体的结构可设计性，可设计出具有制抗癌活性和减少对人体有机体毒性小的离子液体很有吸引力。但是，目前使用离子液体作为抗癌药物的可能性的基础研究还不完整的。

4 离子液体在医药方面的研究前景

离子液体因具有不同于其他化合物的特殊属性，不同的研究者依据其在研究中的作用，定义离子液体是一种溶剂、一种表面活性剂、一种催化剂、一种药物等。虽然离子液体的应用很广，但是其在医学研究领域的研究相对较少。目前将离子液体用于抗菌、抗癌药物等的研究结果表明，其存在医学领域的应用存在一定的应用价值及潜力，但是有关基础研究及应用研究数据还不足。

参考文献：

[1]Tang，Y.M.;Hu，X.L.;Guan，P.;Tian，T.;Wang，S.J.Investigation of surface properties and solubility of 1-vinyl-3-alkyl/esterimidazolium halide ionic liquids by density functional methods[J].J.Chem.Eng.Data 2014，59（8）：2464-2471.

[2]Tang Y.M.;Hu，X.L.;Guan，P.;Li，X.Q.;Lin，X.P.Influence of structural varia-tions on the solubility and electrical conductivity of 1-vinyl-3-alkylimidazole halogen ionic liquids[J].J.Wuhan Univ.Technol.2014，29（5）：1090-1097.

[3]Tang，Y.M.;Hu，X.L.;Guan，P.;Lin，X.P.;Li，X.Q.Physico-chemical characterization of paramagnetic ionic liquids 1-viny-3-alkylimida-zolium tetrahalogenidoferrate（Ⅲ）[VRIM][FeClmBr4-m][J].J.Phys.Org.Chem.2014，27（6）：498-503.

[4]Zhang，Q.H.;Zhang，S.G.;Deng，Y.Q.;et al.Recent Advances in Ionic Liquid Catalysis[J].Green Chem.2011，13，2619-2637.

[5]Poole，C.F.;Poole，S.K.Extraction of organic compounds with room temperature ionic liquids[J].J.Chromatogr.A 2010，1217：2268-2286.

[6]Bica，K.;Shamshina，J.;Hough，W.;et al.Liquid Forms of Pharmaceutical Co-crystals：Exploring the Boundaries of Salt Formation[J].Chem.Commun.2011，47：2267-2269.

[7]Rogers，R.D.;Seddon，K.R.Ionic Liquids-solvents of the Future[J].Science 2003，302：792-793.

[8]Shamshina，J.L.;Kelley，S.P.;Gurau，G.;Rogers，R.D.Develop Ionic Liquid Drugs[J].Nature 2015，528：188-189.

基金項目：陕西省大学生创新创业训练计划项目（201825054）、西安医学院大学生创新创业训练项目（2018DC-54）

作者简介：王芮，女，本科在读。

指导教师：唐一梅（1979—），女，博士，副教授，研究方向：离子液体在药学研究中的应用。