嗜酸性粒细胞增多综合征致脑梗死1例并文献复习
周泳芬 周锐意 罗日鑫
[摘要]报道嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）致脑梗死的病例1例，并查阅中国知网、维普中国科技期刊数据库、万方数字化期刊数据库发表的国内HES致脑梗死的文献，收集临床资料和分析HES致脑梗死的特点。国内男性发病率明显高于女性，与国外一致，但发病高峰较国外晚;临床症状表现不一，但均伴有其他系统损害，与国外的表现有区别;头颅磁共振均表现为皮质及皮质下区域呈双侧多发散在缺血灶;治疗上除予脑血管病常规治疗外，应尽快降低嗜酸性粒细胞数。HES致脑梗死比较罕见，易误诊、漏诊，根据该病在国内的特点，与国外研究相比较的异同，应尽早诊断。
[关键词]嗜酸性粒细胞增多综合征;脑梗死;头颅磁共振;糖皮质激素
[中图分类号] R743.3? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-4721（2019）8（c）-0188-04
[Abstract] One case of cerebral infraction caused by hypereosinophilic syndrome （HES） was reported， and the literatures of cerebral infraction caused by HES in domestic in China national knowledge internet， VIP China science and technology journal database， Wanfang digital periodical database? were reviewed， and clinical data were collected and the characteristics of cerebral infraction caused by HES were analyzed. The incidence rate of male in China was significantly higher than that of female， which was the same as that of foreign countries， but the peak age was later than that of abroad; the clinical symptoms was varied， but all accompanied by other systemic lesions， and it differed from the performance abroad. Both domestic and foreign magnetic resonance imaging of the skull showed bilateral multiple lesions in cortex and subcortical areas. In addition to the conventional treatment of cerebrovascular disease， it should be as soon as possible to reduce the number of eosinophils. Cerebral infraction caused by HES is rare. It is easy to be misdiagnoses and missed in clinic. According to the characteristics of the disease in China and the similarities and differences compared with foreign research， the disease should be diagnosed as early as possible.
[Key words] Hypereosinophilic syndrome; Cerebral infarction; Magnetic resonance of the skull; Glucocorticoi
嗜酸性粒細胞增多综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是嗜酸性粒细胞过度增殖并具有类似临床特征的一种疾病[1-2]。HES导致脑梗死的临床表现各异，难以确诊，导致预后不好、卒中再发。本文检索了中国知网、维普中国科技期刊数据库、万方数字化期刊数据库在2018年12月前发表的有关HES致脑梗死的文献并报告1个病例，对收集的资料进行分析，总结国内该病的好发年龄、性别、临床表现、影像学特点，与国外研究比较，使该病及早诊断治疗，延长生存期。
1临床资料
患者，女，70岁。在家摔倒后出现全身无力，以双上肢为主，未予重视，后无力症状加重，不能抬离床，2016年9月入院。否认高血压病、糖尿病、冠心病、支气管哮喘，无吸烟、饮酒，否认食物及药物过敏史。体格检查：体温 36.8℃，心率 78次/min，血压 138/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸频率18次/min。心肺查体无异常。神经系统：神清语晰，高级皮层功能正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双眼球活动自如，各方向未见眼震、复视;颅神经检查正常。双上肢肌力2级，肌张力减弱，双下肢肌力、肌张力正常，肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射减弱，膝腱、跟腱反射正常，右侧巴氏征（+），左侧巴氏征未引出。指鼻试验无法配合，跟膝胫试验稳准，双侧深浅感觉正常。颈软，脑膜刺激征阴性。入院后双上肢无力加重，双上肢肌力1级，考虑高位脊髓病变或脑血管意外可能。
实验室检查结果：2016年10月1日血常规：白细胞计数8.46×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值 10.45×109/L，嗜酸性粒细胞百分比56.6%。尿常规：白细胞25 LEU/μl。粪便常规未见虫卵。肝肾功能正常;乳酸脱氢酶282 U/L;总胆固醇3.53 mmol/L，低密度脂蛋白2.71 mmol/L，三酰甘油0.59 mmol/L;超敏C反应蛋白26.18 mg/L。糖化血红蛋白、类风湿因子、抗链球菌溶血素O、抗中性粒细胞胞质抗体、抗髓性过氧化物酶抗体、抗核抗体、抗链DNA抗体正常。FIPL1-PDGFRa、BCR-ABL1基因测定阴性。心电图提示心肌缺血，肌钙蛋白0.39 ng/ml。颈椎+头颅磁共振提示双侧大脑半球、双侧小脑半球多发散在小梗死灶（急性期）（图1）。头颅磁共振血管造影（MRA）未见明显异常，提示脑动脉硬化（图2）。骨髓穿刺提示反应性嗜酸性粒细胞增高，粒细胞系统占65%，骨髓细胞增生明显活跃，以嗜酸性粒细胞增多为主，形态基本正常（图3）。脑脊液微管蛋白810 mg/L，免疫球蛋白210.46 mg/L，常规、三大染色无特殊。经颅多普勒超声示脑动脉血流阻力增高。颈动脉超声示双侧颈总动脉粥样硬化。心脏超声提示左室舒张功能降低。胸部断层扫描提示右肺中叶及双肺下叶炎症;双侧胸腔少量积液。腹部彩超无异常。患者既往无高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等高危因素，未见明显脑血管狭窄，不支持动脉粥样硬化诊断，骨髓及血液均提示嗜酸性粒细胞增多，并伴有肺部、心脏损害，诊断为HES致脑梗死。
治疗上予抗血小板、降脂后，因患者双上肢肌力未见明显好转，加予地塞米松10 mg静滴，血常规指标明显好转，白细胞计数8.93×109/L，嗜酸性粒细胞百分比4.10%，嗜酸性粒细胞计数0.37×109/L，因此改为醋酸泼尼松龙30mg顿服。降低激素剂量后血常规再次异常，表现为白细胞计数 9.92×109/L，嗜酸性粒细胞百分比21.70%，嗜酸性粒细胞计数2.15×109/L，暂不减量，继续予醋酸泼尼松龙25～30 mg维持，当嗜酸性粒细胞降至10%，根据血嗜酸性粒细胞计数逐渐减量至正常。后随访，白细胞计数6.19×109/L，嗜酸性粒细胞百分比1.35%，嗜酸性粒细胞计数0.08×109/L，双上肢肌力恢复至4级，无再发脑梗死。
2文献资料
查阅中国知网、维普中国科技期刊数据库、万方数字化期刊數据库2018年12月前报道的国内嗜酸性粒细胞增多综合征致脑梗死16例，加上本例，共17例。统计资料具体内容如下。①性别、年龄：男15例，女2例，发病年龄最小36岁，最大72岁，平均53岁;②误诊3例;③临床表现：肢体运动障碍17例，言语含糊、口角歪斜3例，认知障碍1例，同时伴发其他系统疾病的17例;④治疗：16例予类固醇治疗，1例予类固醇和伊马替尼治疗;17例治疗后症状好转;⑤头颅磁共振脑梗死特点：多发15例，单发0例，幕上11例，幕下0例，幕上幕下同时受累3例，资料不详3例;MRA未见异常7例，2例有狭窄或闭塞，8例资料不全。
3讨论
2010年，Simon等[1]提出HES的诊断标准：①6个月内至少2次外周血嗜酸性粒细胞计数>1.5×109/L;②组织中有显著嗜酸性粒细胞浸润并出现相应的临床症状及外周血嗜酸性粒细胞增多，排除药物、寄生虫感染、过敏性疾病及肿瘤等其他原因引起的嗜酸性粒细胞增多。该病例经过检查排除其他病因，诊断为HES。国外报道HES发病高峰一般在20～50岁，男性比女性高9倍[3]。根据收集的资料发现，我国HES发病高峰比国外稍晚，以中老年为主，但男性发病率同样明显高于女性。
HES常引起多个系统的损害。国外的回顾性研究显示，临床症状频率依次为皮肤（37%）、肺部（25%）、胃肠道（14%）、心脏（5%）、神经系统（4%）[4];而我国的1项研究显示，消化道症状（50.8%）最常见，然后是肺部（37.7%）、心脏（26.2%）、神经系统（21.3%）[5]。收集的病例均累及多个系统，表明HES导致脑梗死发生时，其他系统均已受损。因此，当发生脑梗死合并多个系统受累时，同时查血常规嗜酸性粒细胞增多，应考虑病因为HES。
HES并发脑梗死的发病机制仍不明确，主要有以下观点。①过多的嗜酸性粒细胞损害心内膜，受损心内膜上形成附壁血栓，血栓脱落导致脑梗死。经胸心脏彩色多普勒超声敏感性差，早期很难检出，心肌MRI较敏感。在收集及报道的病例中均未检出心脏血栓，但仍不能排除心源性栓子可能，有条件应行心脏MRI[6-7]。②嗜酸性粒细胞的毒性作用：嗜酸性粒细胞释放血小板活化因子、白三烯、过氧化物酶等会引起血液高凝，导致脑梗死[8-9]。③嗜酸性粒细胞诱导内皮细胞分泌多种炎性介质使局部血栓形成，引起的脑血管局部血栓形成或血管炎引发灌注不足。有尸检结果显示，患者的梗死区血管可见大量嗜酸性粒细胞，微血栓形成[10-12];有一文献中行脑CT灌注成像也证实存在低灌注的发病机制[13];另一文献行头颅DSA显影见右侧颈内动脉终末端闭塞，左侧大脑中动脉M1段病变，内膜不光整，分支血管显影欠清，但未见斑块，符合脑动脉血管炎[14]。
HES致脑梗死在影像学上与动脉粥样硬化性脑梗死、心源性脑栓塞有差异。国外的研究表明，HES致脑梗死的影像表现为皮质和皮质下区域呈双侧多发散在缺血灶，多见于分水岭区且超越分水岭血流分布区域，病灶不符合单一血管分布区[15-16]。收集的病例及报道的本例的头颅MRI也符合该特点，均为多发病灶，无单发，大部分幕上幕下均有，一般头颅MRA无异常，但损害严重时血管也会表现为狭窄。
除常规脑血管病治疗外，对于FIP1L1-PDGFRa基因阴性者应首选加予糖皮质激素。糖皮质激素可抑制嗜酸性粒细胞成熟和活化的细胞因子，促使嗜酸性粒细胞程序性凋亡，对原发性和继发性嗜酸性粒细胞增多均有效。对于FIP1L1-PDGFRa基因阳性者，伊马替尼为治疗的一线药物，其属于酪氨酸蛋白激酶抑制剂[7，17]。收集的病例均给予糖皮质激素，治疗有效，绝大部分随访未再发脑梗死。有一病例同时予甲泼尼松和伊马替尼降低嗜酸性粒细胞，治疗效果也佳，随访一直无血常规异常[18]。当病情进展、复发及激素不耐受等情况时，还可予美泊利单抗等抑制IL-5[17]。有研究认为，对于HES患者，预防血栓栓塞时抗血小板和抗凝是无效的，因此，如为HES导致脑梗死，应尽快降低嗜酸性粒细胞[19]。
HES的发病机制不详，死亡原因主要是靶器官损害，尤其是心脑疾病，及时诊断、早期治疗直接关系到患者的预后[20]。本文总结了国内HES导致脑梗死的好发年龄及性别、临床特点、影像学特点、治疗及预后，为临床及时治疗提供参考。
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（收稿日期：2019-01-22? 本文编辑：许俊琴）
